HIV感染者的抗抑郁之选：西酞普兰与雷特格韦无显著药物相互作用| 喜点评· 第 13 期
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本期《喜点评》，我们邀请到了复旦大学附属中山医院 刘文娟主治医师、上海长征医院 尹又副主任医师、上海市第一人民医院 祝茗主任医师，针对HIV感染者的抗抑郁之选：西酞普兰与雷特格韦无显著药物相互作用的研究进行点评。
抑郁是 HIV 感染者最常见的精神障碍，该人群的抑郁终生患病率为未感染 HIV 者的近2 倍。相当一部分HIV 感染者需同时接受HIV抗逆转录病毒药物及抗抑郁药治疗，此时必须考虑到两者潜在的药物相互作用。
西酞普兰是临床常用的选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）。该药主要在肝脏经细胞色素P450 酶 CYP 2C19、CYP3A4转化为主要代谢产物去甲西酞普兰，后者经 CYP2D6 进一步代谢为2-甲基西酞普兰。其中，CYP2C19基因型在西酞普兰的代谢过程中起重要作用。雷特格韦是第一个HIV-1 整合酶链转移酶抑制剂；指南推荐，该药与替诺福韦和恩曲他滨联用可用于治疗HIV 感染患者。因此，雷特格韦与西酞普兰是否存在显著的药物相互作用，具有重要的临床指导意义。
在这一背景下，来自荷兰内梅亨大学医学中心的研究人员开展了一项开放交叉临床试验，旨在评估健康志愿者中联合应用雷特格韦与西酞普兰的安全性及耐受性，并发表于Antivir Ther.。
该研究招募了24 名健康志愿者，其中女性11人。受试者首先使用西酞普兰20mg/d，连续2周；随后联用雷特格韦400mg bid，连续5天；洗脱期后，给予雷特格韦400mg bid，连续5天。研究者对一系列药代动力学指标进行了评估；鉴于CYP2C19在西酞普兰的代谢中扮演着角色，研究者同时对受试者的CYP2C19基因型进行了分析。
共有22 名受试者完成研究，其CYP2C19表型分布如下：慢代谢型，n=1；中间代谢型，n=7；快代谢型，n=14。
主要研究结果显示：
（1）稳态药代动力学参数的比较结果显示，联合用药时西酞普兰AUC 0-24h的GMR（90 CI）为1.00（0.98，1.03）,去甲西酞普兰AUC0-24hGMR为0.99（0.88,1.12），提示给予雷特格韦对西酞普兰和去甲西酞普兰的药代动力学参数没有影响。
（2）稳态血浆浓度-时间分布的几何平均值结果显示：在稳态平均值（sd）AUC 的代谢物与原型的比值0–24 h (n=22）未随雷特格韦的使用而改变：单用西酞普兰组为 0.34（+0.91），联合用药组为0.34（+0.94）（图1）。
图1雷特格韦单药治疗与其与西酞普兰联合使用时，西酞普兰及代谢物去甲西酞普兰稳态血浆浓度-时间分布的几何平均值(+95% CI)
基于上述结果，雷特格韦对西酞普兰及去甲西酞普兰的药代动力学无显著影响，而西酞普兰也未显著改变雷特格韦的药代动力学。两者联用时耐受性较好，无需调整剂量。对于使用雷特格韦的HIV感染者，西酞普兰或可视为安全的抗抑郁选择。
文献索引：Blonk MI, Langemeijer CC, Colbers AP, et al.Pharmacokinetic drug-drug interaction study between raltegravir and citalopram.Antivir Ther. 2016； 21(2): 143-52.
（专家按姓氏首字母排序，排名不分先后）
在HIV感染者中，精神心理问题较为常见。但这类患者较少在精神专科就诊，精神科医师对这类患者的HIV治疗药物，尤其是新的药物了解并不深。针对HIV共病抑郁的患者，我们不仅要治疗艾滋病，还需要治疗抑郁症。因此，临床医师在治疗过程中，必须考虑药物之间的相互作用。而这篇文章恰好能为相关科室的医师在如何治疗HIV共病抑郁方面提供指导和帮助。然而，本研究也有一定的局限性，如样本量较少，仅为24例，最终完成研究的仅22名，且研究人群为健康志愿者，缺乏HIV患者的药代动力学数据。另外，本文的研究对象来自荷兰的人群，可能因为人群差异而无法完全直接将研究结论推至中国人群。
HIV感染者因为多种因素，常伴有非常高的抑郁、焦虑患病率，而HIV常规治疗使用的抗逆转录病毒药物对目前主流抗抑郁药物肝脏CYP酶存在一定影响，本研究涉及的雷特格韦对抗抑郁药物西酞普兰药代动力学研究有较大临床实用价值。本研究共入选24名健康自愿者，通过比较联合雷特格韦前后西酞普兰及去甲西酞普兰的稳态药代动力学参数、稳态血浆浓度-时间分布的几何平均值，总结出雷特格韦对与西酞普兰两者联用时耐受性较好，无需调整剂量。该实验纳入的样本量、设计思路、统计方法、数据处理等均具有科学性、严谨性、前瞻性。从循证医学的角度而言，这一结论对于临床医生指导HIV感染者的抗抑郁治疗有极大的意义，两药的联合使用不仅能够达到各自的治疗效果，同时又避免了不良的相互作用，给目前的临床治疗方案提供了强有力的依据。但该实验对象仅为小样本健康人群，且未比较两药联合前后在患者体内的药代动力学差异，如后期能在HIV伴发抑郁患者人群中进一步研究证实，则结果更具说服力和推广性。
在精神科临床工作中，可遵循以下原则来更好的规避药物相互作用的风险：
（1）明确药物各自的药理作用、代谢动力学、不良反应等，针对药物之间相加、协同、增强、阻断作用，然后进行合理配伍；
（2）联合用药注意个体化，对于易发生药物相互作用的高危人群应谨慎用药，选择安全范围广、副作用小的药物，并且尽量从小剂量开始使用；
（3）警惕容易出现药物不良相互作用的药物，如抗癫痫药物( 苯妥英钠)、心血管病药物( 奎尼丁、普萘洛尔、地高辛)、口服抗凝药( 华法林、双香豆素)等，使用这类药物时应及时监测血药浓度，密切关注不良反应，必要时停药；
（4）用药方案不宜频繁更换，由于药物的代谢特点和药理机制不同，起效时间、维持时间，药理作用和副反应都存在一定差异，频繁换药容易影响疗效，若必须换药应密切监测疗效和副反应。
本研究结果表明：HIV感染者抗抑郁治疗首选西酞普兰，因其安全性好；其次，临床医生应重视西酞普兰的药代动力学特点，尤其是注意区分CYP2C19基因型，对抑郁病人使用抗抑郁药物做到个体化精准治疗。
在临床实践中，要求精神科医生及神经科医生重视西酞普兰的代谢特点，原因在于，西酞普兰作为临床常用的选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI），该药主要在肝脏经细胞色素P450酶CYP2C19、CYP3A4转化为主要的代谢产物去甲西酞普兰，后者经CYP2D6进一步代谢为2-甲基西酞普兰。其中，CYP2C19基因型在西酞普兰的代谢中起重要作用。据了解有些医院已经开展了药物基因检测，经过基因检测技术分析，若患者基因型属于CYP2C19慢代谢型，则提示医生该药物无效；若CYP2C19为中间代谢型，则对该类患者用药时应加大剂量才能达到有效治疗；若CYP2C19基因型为快代谢型，则表明该药疗效好。