[学术前沿]DC疫苗治疗脑胶质瘤临床试验结果积极有效 华山医院神经外科团队在国际上率先发表相关研究成果

学术前沿

第23期 

神外前沿讯，近日，国内恶性脑胶质瘤免疫治疗科研领域，再获重要进展。复旦大学附属华山医院神经外科胶质瘤团队，在国际上率先完成了一项历时6年完成的DC疫苗治疗脑胶质瘤临床试验，并发表了令人鼓舞的临床试验结果。

这项研究不单发现(DC)疫苗能够提高GBM(胶质瘤母细胞瘤)病人的生存时间，而且发现了B7-H4可能是胶质瘤免疫治疗的一个新的靶点和全新的免疫检查点，这些将对癌症领域免疫治疗产生非常重要的影响。

据悉,2018年10月,德国免疫治疗领域权威杂志Cancer Immunology &Immunotherapy发表了华山医院神经外科胶质瘤姚瑜教授团队和复旦大学免疫生物治疗中心储以微教授团队共同合作完成的最新临床试验成果：DC疫苗治疗胶质母细胞的临床IIa期探索性实验（Clinicaltrials.gov:NCT 01567202）。

该项研究提示：树突状细胞(DC)疫苗能够提高GBM患者的生存时间，具有IDH1_WTTERT_MT以及B7-H4低表达等分子特征GBM病人更可能免疫获益。

该研究历经六年，在周良辅院士，毛颖教授指导下，姚瑜教授，唐超副教授带领团队完成，也得到了美国MD Anderson胡建教授和John Wayne Cancer Institute的Dave H00N教授的指导和帮助。

据了解，多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的恶性脑肿瘤，目前手术治疗加放化疗为标准治疗方式，但5年生存率仍为9.8%，而免疫治疗可能是最终攻克胶质瘤的希望所在。

树突状细胞(DC)是人体引发免疫应答的最强抗原呈递细胞。华山医院胶质瘤团队早在2009启动了国内最早的DC疫苗治疗胶质母细胞的相关研究，发现表达A2B5⁺肿瘤细胞裂解形成的抗原可以引发针对神经胶质瘤的强烈免疫反应。

从2012年起，华山医院启动了临床II期临床试验，该临床试验使用该抗原致敏DC形成DC疫苗(DCV)(图1)，该临床试验先后有110例病人进入该项临床试验筛选，最终43例病人数据入组分析， 这些病人均经过标准化治疗:即手术加上放/化疗后随机分成两组，分别接受安慰剂和DC疫苗治疗(图1)。

[图1 华山DC疫苗治疗胶母操作流程]

这项II期临床试验中探索了A2B5⁺肿瘤细胞抗原致敏的DCV对患者存活期(OS)和肿瘤无进展生存期(PFS)的影响，并确定了与DCV反应可能性相关的GBM的分子特征。

研究表明，基于异柠檬酸脱氢酶(IDH)1/2以及端粒酶逆转录酶(TERT)突变状态的分子分类在胶质瘤中具有显著的预测和预后价值。同时，该研究还评估了细胞因子，肿瘤浸润淋巴细胞数和免疫共抑制分子PD-L1和B7-H4对DCV治疗GBM效果的影响。在评估所有43名GBM患者时，Kaplan-Meier分析表明，与安慰剂组相比，DCV组OS(P=0.05)与PFS(P=0.75)无显著差异。但纳入肿瘤分子分型，B7-H4表达的多变量Cox回归分析显示， DCV治疗显著延长了病人OS(p=0.02)(图2b)。在IDH1野生型(WT)TERT突变型(MT)患者中，DCV治疗显著延长了OS(p<0.01)和PFS(p= 0.03)(图2d)。同时，具有低B7-H4表达的患者在DCV治疗后OS显著延长(p=0.02)。

[图2   DCV治疗延长了IDH1_WTTERT_MT GBM患者的OS和PFS。]

(a)在评估所有43名GBM患者时，Kaplan-Meier分析表明，与安慰剂组相比，DCV组OS(p=0.05)与PFS(P=0.75)无显著差异。

(b)使用Cox回归分析，DCV治疗组显示显著延长的OS(P=0.03)和更好的PFS(P=0.48)。

(c)对于IDH1_WTTERT_MT 患者，与安慰剂组相比，DCV治疗组OS(P=0.40)和PFS(P=0.11)无显著差异。

(d)IDH1_WTTERT_MT 患者DCV组与安慰剂组相比，OS(P<0.01)和PFS(P= 0.03)均得到显著改善。

而在IDH1_WTTERT_MT GBM病人中， B7H4分子表达明显较其他分子亚型低(图3)， B7-H4是共刺激分子Er7家族的最新成员, 是B7家族相关的T细胞抗原特异性反应的负性调控分子，本团队既往研究提示B7H4能够抑制T细胞活化，负性调节免疫反应(毛颖等,Clinical Cancer Research,2016),这些研究提示B7-H4的低表达可能导致胶质母细胞瘤对DCV的特异性活性免疫疗法更敏感，因此，B7-H4可能是胶质瘤免疫治疗的一个新的靶点和全新的免疫检查点，这些将对癌症领域免疫治疗产生非常重要的影响。

图3 (a)CD4，CD8，B7-H4和PD-L1表达的评估和不同分级。

(b)CD4⁺TIL，CD8⁺，B7-H4和PD-L1在不同级别胶质瘤中的表达差异。 

(c)在低B7-H4表达患者中，Kaplan-Meier和对数秩检验分析表明，与安慰剂组相比，DCV组显示出更好的OS(P=0.02)和不显著的PFS(P=0.11)。在B7-H4高表达的患者中，与安慰剂组相比，DCV治疗组在OS(P=0.39)或PFS(P=0.62)中没有显著差异。

本项研究提示免疫治疗也需要考虑胶质瘤的分子异质性，不同的分子亚型胶质母细胞瘤可能具有不同的免疫微环境，导致不同的免疫应答，值得注意的是，该研究中提示对免疫治疗可能更为有效的IDH1_WTTERT_MT 分子亚型GBM病人恰恰是对传统标准治疗不敏感，预后是最差的，该项研究为这部分病人带来了新的希望。

据悉，华山医院神经胶质瘤免疫治疗团队即将启动新的RCT临床试验，进一步验证基于分子分型的DC疫苗治疗胶质母细胞瘤临床效果(IIb期验证性试验)。

附：全文链接

http://doi.org/10.1007/s00262-018-2232-y

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文章署名信息：

本成果发表在德国Cancer Immunology &Immunotherapy杂志上,"Molecular subgroups and B7-H4 expression levels predict responses to dendritic cell vaccines in glioblastoma: an exploratory randomized phase II clinical trial"华山医院神经外科姚瑜教授,骆菲菲,唐超副教授,陈迪康医师为并列第一作者,华山医院神经外科周良辅院士,复旦大学基础医学院免疫系储以微教授为共同通讯作者

研究团队简介

姚瑜，博士，主任医师、博士生导师，复旦大学附属华山医院神经外科脑胶质瘤外科中心副组长,免疫室主任。师从于周良辅院士,目前是美国癌症登月计划国际成员，上海抗癌协会青委会副理事长，曾任中国胶质瘤指南编写组秘书兼主要成员，中国胶质瘤协作组秘书。是美国journal of neuro-oncology, 《中华神经外科杂志》、《中华医学杂志》的审稿专家；国家自然科学基金委评议专家。擅长各种脑肿瘤（胶质瘤、脑膜瘤、转移瘤、垂体瘤、听神经瘤、髓母瘤等），脊髓肿瘤（椎管内外神经鞘瘤、髓内肿瘤等）等神经外科疑难杂症的显微外科微创治疗以及创新综合治疗策略。

唐超，复旦大学附属华山医院神经外科副教授，副研究员，博士，博士后， 师从周良辅院士， 美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）访问学者，发表SCI论文多篇， 获得国家自然基金资助面上项目一项，目前主要研究方向为胶质瘤的综合治疗，尤其是免疫治疗的临床及其转化基础研究。

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