《神外资讯》2015年年鉴（Ⅴ）：颅脑创伤诊治进展
神外资讯发表的2015年鉴前四期获得广大读者的认可，并得到大家有效地反馈，认为年鉴这样的方式有助于将碎片化的知识进行整合总结。本期，我们将汇编过去一年中发表的颅脑创伤诊治进展，以飨读者。
本期责任编辑：徐 涛
创伤性颅脑外伤（traumatic brain injury，TBI）是目前导致人们死亡和残疾的主要原因之一。重型TBI继发严重颅内高压和大脑低灌注，与患者预后不良密切相关。目前的《指南》是以II级证据推荐使用甘露醇控制颅内压（intracranial pressure，ICP）增高。然而，某些观察性研究和meta分析发现，高渗盐水（hypertonic saline，HTS）降低ICP优于甘露醇；但研究样本量少，对治疗的有效性缺乏足够的证据。美国纽约康奈尔大学医学院神经外科的MangatHS等通过搜集前瞻性研究的资料，对HTS和甘露醇在降低重型TBI患者颅内高压的有效性上进行对比，结果发表在2015年1月的《J Neurosurg》上。
该研究的数据来源于纽约州22家创伤中心。对2000年6月至2008年8月的重型颅脑外伤患者进行筛选，研究对象纳入标准包括：年龄超过16岁、至少住院5天以上、仅应用甘露醇或高渗盐水控制ICP增高。35例患者使用HTS进行治疗，资料完整者有27例。按照1：1匹配两组患者，在消除GCS评分、瞳孔异常、低血压和手术差异后，每组纳入25例患者。按照1：2进行匹配时，HTS组24例，甘露醇组48例。两组患者的基本情况比较无显著差异。主要结局变量为累积ICP负荷，即患者ICP>25mmHg的天数/总的ICP监测天数；以及每日ICP负荷，即ICP>25mmHg的小时数/总的ICP监测天数。此外，对总的ICU住院时间，ICP监测时间，2周死亡率也进行统计分析。
结果发现，在1：1匹配的条件下，HTS组的累积ICP负荷显著低于甘露醇组，15.2%±19.9%比36.5%±30.9%（p=0.003），每日ICP负荷亦显著低于甘露醇组，0.3±0.6小时/天比1.3±1.3小时/天（p=0.001），ICU住院时间短，8.5±2.1天比9.8±0.6天（p=0.004）。在1：2匹配的条件下，HTS组的累积ICP负荷和每日ICP负荷仍然保持显著性的优势。两种匹配条件下，HTS组的2周死亡率更低，但均无显著性差异。为对比HTS或甘露醇在重复剂量使用情况下，效力是否会发生改变，作者将ICP监测分为前半段和后半段，分别统计ICP>25mmHg的总时间并进行对比。结果发现，HTS组与甘露醇组在各自的前半段和后半段中ICP增高的时间无显著性差异，而HTS组ICP增高的总时间显著少于甘露醇组。
综上所述，在重型TBI患者中，HTS比甘露醇显著降低累积ICP负荷和每日ICP负荷，缩短ICU住院时间，从而降低ICU的医疗成本，上述优点均支持HTS是更为有效的颅高压治疗药物。同时作者指出，还需要进行高质量的RCT研究对HTS与甘露醇降低颅内高压的长期效果作出评估。（降低脑外伤患者的颅内压，高渗盐水优于甘露醇 PMID：25929908）
重度脑外伤（TBI）患者的颅内压（ICP）升高是继发性脑损伤的重要病因，与患者的不良预后相关。传统的ICP监测是创伤性检查，医疗水平低的地区并不配备相应的仪器。凭脑部CT出现脑室受压、中线移位>5mm、脑疝、基底池和脑沟消失等影像学特征预测颅内压升高并不可靠。
视神经鞘是硬脑膜的延续，当蛛网膜下腔的脑脊液蓄积或颅内压增高时，视神经鞘的直径也会增加。目前在超声和MRI研究中已证实，视神经鞘直径（ONSD）可以反映ICP的变化，与颅内压的升高相关，可以用于筛选TBI患者施行侵入性ICP监测的指证。但是超声需要专业的技术人员操作，图像的辨认也需要专业的培训，而MRI扫描时间太久，这些都限制了在TBI患者中的应用。
CT已广泛用于TBI患者的检查，扫描时间短。英国剑桥大学Ardenbrooke医院的Mypinder S.Sekhon等进行了一项临床研究，回顾性分析2009年至2013年57例重症TBI患者经便携式床旁CT扫描测得的ONSD与ICP之间的相关性。文章发表于2014年9月《Intensive Care Med》。
研究过程中，TBI患者双侧ONSD由5位研究人员独立、单盲测量，得到的左、右侧ONSD结果具有较好的组内一致性。在开始CT扫描至获得颅脑图像的时间段内（约15分钟），左右两侧ONSD的平均值为6.7mm（标准差0.75），ICP的平均值为21.3mmHg（标准差8.4），两者之间呈线性相关（r=0.74，P<0.001）。
依据颅内压≥20mmHg和<20mmHg的ONSD分成两部分。用于预测高颅压（ICP≥20mmHg）的ONSD在ROC曲线下面积为0.83（95%CI0.73-0.94）。将ICP≥20mmHg对应的ONSD阈值设为6.0mm时，ONSD预测高颅压的敏感性为97%，特异性为42%，阳性预测值和阴性预测值分别是67%和92%。应用单变量和多变量线性回归模型分析，结果提示ONSD对ICP升高的预测效果比CT上脑部其它部位对ICP升高的预测效果更好（相关系数R20.56比R20.21）。
由此，作者得出结论，ONSD在不同测量人员之间具有很好的重复性。脑部CT上测量的ONSD值与相应时间段内ICP平均值显著性相关。相对于CT上脑部其它结构，ONSD可以更好地预测ICP变化，可鉴别颅高压。（CT上测量视神经鞘直径可用于预测颅内压 PMID：25034476）
在创伤性颅脑损伤中，颅内压（ICP）增高>20mmHg时为高颅压，与继发性颅脑缺血损伤有关，往往提示预后不良。尽早降低ICP可改善脑灌注，对脑组织起保护作用。因此早期发现ICP升高对于预防继发性损伤至关重要。颅内压监测颅内植入探头是金标准，但有创操作有一定的局限性和风险。因此，建立无创、简便的床边ICP监测手段对于创伤急救有着重要的价值。既往研究发现，经眼球超声测定视神经鞘直径（optic nerve sheath diameter，ONSD）改变与ICP呈正相关，但ONSD测定值可能会受到视乳头水肿的干扰。荷兰Erasmus医学中心的Iscander M.Maissan等设计临床试验，动态监测ICP的变化情况，分析ICP改变是否直接影响ONSD的测量值，结果发表在2015年5月的《J Neurosurg》在线上。
研究对象为2011年1月至2011年12月入住Erasmus医学中心ICU的颅脑外伤患者，纳入标准包括颅内压探头植入、18岁以上和至少1只眼球及眼眶完好的患者。采用镇静、机械辅助通气和甘露醇脱水等方式，将目标ICP控制在20mmHg以下，平均动脉压维持在80-100mmHg之间，以保证有效的脑灌注压。吸痰时，由于气道受到刺激，可导致ICP一过性升高，因此必须分别在吸痰前、吸痰时和吸痰后记录ICP和ONSD值，排除短时间内吸痰操作引起的影响，可以较精确地分析ICP与ONSD之间的变化关系。
共有18例患者纳入该研究，患者的基本信息见表1。吸痰刺激气道时患者ICP水平升高，吸痰结束后迅速回落至基线水平，同时ONSD同步变化，并以类似的速度上升或降低至基线（图1、2）。回归分析显示，ICP与ONSD测量值存在显著相关性（R2=0.80，r=0.895）。以ONSD≥5.0mm作为研究临界值，来判断ICP>20mmHg的阳性率。发现敏感度为94%，特异度98%，曲线下面积AUC值为0.99（95%可信区间0.97-1.00）。
综上所述，超声测定颅脑外伤患者的ONSD可作为一种快速、简单和准确的ICP无创监测手段，以ONSD≥5.0mm作为临界值，准确判断ICP升高（>20mmHg）。该技术可用于受伤现场、急诊室等无法实施有创ICP监测的场所。此外，与其他文献报道采用CT测量视神经鞘直径相比，超声测定方法更能简便、实时地反应ICP，实用于临床。（超声测量视神经鞘直径用于颅内压监测 PMID：25955869）
颅脑创伤（TBI）的早期识别和病情分类具有重要的临床意义，而目前的现状是依赖头颅CT，其他识别手段有限。但是接受头颅CT检查的轻中型TBI中，将近60%-90%为阴性结果。这不仅与医疗成本效益相悖，还增加接触额外的电离辐射。胶质纤维酸性蛋白及其降解产物（GFAP-BDP）是中枢神经损伤的特异性生物标志物，可经外周血检测。美国匹兹堡大学医学中心的Pau lJ.McMahon等研究者开展一项多中心的前瞻性研究，旨在明确GFAP-BDP对可疑TBI患者颅内损伤的预测作用，研究结果2015年4月发表于《Journal of Neurotrauma》。
该研究为“颅脑外伤研究和临床知识转化（TRACK-TBI）”探索性研究的一部分，是美国国立神经疾病和卒中中心（NINDS）资助的前瞻性、多中心队列研究，在美国三家1级创伤中心开展。纳入16～93岁急诊收治的可疑TBI患者，包括有意识丧失、创伤后遗忘等症状者。入院24小时内抽取血样，并采用夹心ELISA法测量GFAP-BDP水平，检测结果对研究者设盲。同时，患者入院后接受头颅CT以及MRI影像学检查。采用多因素回归分析以及工作特性曲线下面积（AUC）以评估GFAP-BDP对颅内损伤的预测效力。使用决策曲线分析评价GFAP-BDP水平下降对判断无必要做头颅CT检查的效力。
共纳入215例患者，其中轻型TBI占83%，中型为4%，重型为12%；平均年龄42.1±18岁。51%的患者具有脑外伤的依据，即中位Rotterdam评分2。
研究结果表明，GFAP-BDP具有良好的颅内损伤的预测能力（AUC=0.87），以及良好的TBI严重程度分层能力（OR1.45，95%CI1.29-1.64）。诊断阈值计算显示，在轻中型TBI中，最佳准确性阈值为0.6ng/ml时，其敏感性为67%，特异性89%；最佳特异性阈值为1.66ng/ml时，其敏感性为45%，特异性为99%。GFAP-BDP对临床筛查的净收益和无必要做头颅CT检查的净减少量达12%-30%。与其他临床信息联合使用时，快速GFAP-BDP检查有助于快速明确或快速排除影像学显示的各种TBI颅内损伤。综上所述，GFAP-BDP可作为一种辅助的筛查工具，应用于轻中型TBI时，可显著减少无必要的头颅CT而又不降低评估的敏感性。（可以替代CT判断可疑颅内损伤的生物标志物 PMID：25264814）
创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是儿童死亡和残疾的重要原因。导致TBI急性期患者预后不良的因素包括缺氧、低血压和颅高压。现有的治疗指南推荐颅内压（intracranial pressure，ICP）监测指导重型TBI患儿的治疗。然而，ICP直接监测为有创操作，有颅内出血和感染的风险。经颅多普勒超声（transcranial doppler，TCD）是一项用于评估脑血流灌注的无创、简便的检测手段。有报道，TCD测定成人TBI患者的舒张末期血流速度（enddiastolic flow velocity，Vd）和搏动指数（pulsatility index，PI）可用于评估ICP，但对TBI儿童是否可行存在争议。美国俄亥俄州立大学国家儿童医院的O'BrienNF等对TCD测定指标与ICP的关系进行统计分析，结果发表在2015年7月的《J Neurosurg Pediatr》。
该研究为前瞻性观察，共纳入36例重型TBI患儿，GCS评分＜8分，年龄0-17岁，均接受有创的ICP监测，包括脑室内或脑实质置入探头。在患儿受伤24小时内以及24小时后分别用TCD测定和ICP监测同侧的大脑中动脉最高平均血流速度、收缩期血流峰值、Vd和PI。按照文献报道的标准，以Vd<25cm/秒和PI=1.3作为临界值。
36例患儿中，21例男性，15例女性；年龄7个月-15岁，平均6.6±4.8岁。GCS评分3-8分，平均5.8±2分。发生TBI的1天内，发现ICP≥20mmHg的患儿8例，平均ICP为35±14mmHg；ICP＜20mmHg者28例，平均ICP为10±4.6mmHg。对比发现，在ICP≥20mmHg组中，PI为1.3-3.1，平均1.9±0.61；而在ICP＜20mmHg组中，PI为0.35-1.6平均0.95±0.35，具有显著性差异（p=0.03）。以PI=1.3作为临界值，判断ICP≥20mmHg的敏感性为100%，特异性为82%。线性回归分析提示，PI与ICP之间存在中等强度的相关性（r=0.611，p=0.01）。在ICP≥20mmHg组中，Vd为3-61cm/秒，平均21±18cm/秒；而在ICP＜20mmHg组中，Vd为16-129cm/秒，平均62±27cm/秒，具有显著性差异（p=0.001）。以Vd<25cm/秒作为临界值，判断ICP≥20mmHg的敏感性为56%。而在受伤1天之后，ICP≥20mmHg组中，平均PI为1.1±0.4，Vd为42±26cm/秒；ICP＜20mmHg组中，平均PI为0.99±0.3，Vd为56±24cm/秒，两组间均不存在显著性差异。
上述研究结果表明，在发生TBI的1天内，TCD测定的PI和Vd在颅高压患儿与非颅高压患儿之间存在显著性差异；在这个时间窗内，以大脑中动脉PI>1.3作为临界值，判断ICP≥20mmHg具有很好的敏感度和特异度。但超过1天，PI和Vd测定值与ICP的相关性就不复存在。因此，TCD测定PI值可用于急性期评估重型颅脑损伤患儿是否存在颅高压。（如何快速无创地评估TBI患儿颅内压 PMID：26140576）
（感谢原文的编译、审校者。本篇由上海长征医院徐涛博士汇编，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）
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