课堂笔记 | 从“亡羊补牢”到“未雨绸缪”——浅谈临床试验中的风险管理

金秋九月，迎来了亦弘商学院临床研究管理课程的开学典礼，四位医药行业领袖和大拿以详实的案例、深刻的洞见和精准的概念为我们带来了饕餮大宴。短短的几天学习让学员们的头脑不断迸发出火花，激烈的观点和思想风暴必会让大家受益终生。今天继续为大家带来临床研究管理首期班潘志涛同学对于临床试验中风险管理的学习领悟。

作者简介

潘志涛

缔脉生物医药科技（上海）有限公司

生物统计与编程部 临床编程负责人

2000年山东医科大学预防医学本科毕业，2003年获得复旦大学流行病学与卫生统计学硕士学位。在医药研发行业积累了十四年的数据统计与分析工作经验，曾在辉瑞上海研发中心担任临床编程团队副总监，现任缔脉生物医药科技（上海）有限公司统计编程部高级总监。希望通过本次临床研究管理课程的学习，加深对临床开发的理解，在临床研究的工作中向着“知行合一”的目标而不断努力。

我对临床试验的理解

临床试验是指任何在人体进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性。临床试验是一门学科，它是临床与统计的结合。临床试验不仅体现在设计方面的三大特征（随机、盲法和对照），更是注重具体执行和实施过程中对质量、法规和行业规范等的严格要求。除了考量治疗效果外，尤其特殊的是临床试验是在人体进行的研究，因此人体的安全性必须得到最大的保障。

科学性、伦理思考、商业利益、社会接受度等方面的综合考量，导致了临床试验的高度复杂性。无论是设计阶段，还是执行层面都存在各种各样的风险，因此临床试验的风险管理就变得愈发重要。在满足商业利益的同时，为了严格保证临床试验研究的科学性和研究对象的利益和安全，严谨的设计和最大限度的、不打折扣的实施就变得尤为重要。

风险的定义以及风险控制的意义

风险是指某一特定危险情况发生的可能性和后果的组合，是生产目的与劳动成果之间的不确定性，大致有两层含义。一种定义强调了风险表现为收益不确定性，而另一种定义则强调风险表现为损失的不确定性。若风险表现为不确定性，说明风险产生的结果可能带来损失。

风险具有不确定性、损害性、客观性、偶然性等特征。风险一旦变为现实，则往往带来一定的损失。人们可以从中总结经验、吸取教训，做到亡羊补牢。随着人类科学技术等的提高和实践经验的长期积累，在一些情况下人们可以对风险进行有效的预测，做到未雨绸缪。

药物临床试验中，药物本身就存在巨大的风险。大家所公认的安全性药物多半是特定情况下部分人群受益和损害的权衡结果，是药三分毒。监管和审批机构存在公信力质疑的风险，申办方存在试验失败和公司倒闭的风险，临床研究机构和研究者存在方案违背、医疗事故和监管机构重点视察等风险，合同研究机构存在数据核查和时间进度等的风险，研究对象存在疾病延误治疗或过度治疗等风险。所以风险贯穿于临床试验的各个环节，识别风险以及管理风险既紧迫又重要。

风险管理的过程

风险识别

识别临床试验项目中可能存在的风险并进行风险分类和风险描述。这需要风险管理者的综合素质，并事先按照理论依据制定严谨的考量因素。

风险评估

计算和评估风险发生的可能性以及影响。评估的内容包括风险发生是否导致消极的影响、影响的严重度和分级、发生风险的可能原因等。评估风险需要判断风险是否具有可监测性，更需要对风险评估准则进行优先性排序，也应该考虑获益/风险比为后续的决策提供依据。

管理和控制风险——需要制定和执行降低风险的策略和举措

• 制定预防策略与计划

• 风险缓和计划-风险发生时的应对计划和措施，并根据事先设定的阈值激活

• 风险的发生可能影响项目的整体计划

监控风险以及行为

根据具体项目的情况，设置并使用风险监控指标、警戒阈值和适当的风险监测方法

法规、伦理要求和行业标准有效保障了临床试验中的风险管理，且有效减少了各种风险。 

各国的药物监管以及审评机构通力协助，制定了系统化的法规以确保临床试验是科学的和风险上是安全的。申办方需要依照法规要求申请临床试验的开展，在中国只有取得临床试验批件才可以开展研究产品在人体进行的临床试验；申办方一般做完I/II/III期临床试验后方可以提交新药上市申请，并由审评机构经过严格的审查和科学严谨的评估后才有可能得到批准上市；上市的产品也有需要经过大人群的上市后监测，更加有效地评价药物的风险。

独立的伦理委员会和医药行业的各种推荐指南以及标准等在临床试验的风险管理中也起到了积极的作用。

贯穿设计阶段和执行阶段，所有角色都应该具备良好的风险意识

临床试验设计阶段，无论是临床医师、药理学家，还是统计学家、法规和注册专家都必须通力合作以确保试验方案的科学性，临床运营方面的专家也需要在试验方案阶段积极参与，从而确保后面的执行阶段，方案的各个步骤能够合理、顺畅的完成。风险管理不是某个角色的任务，更不是某个具体人的责任，从设计到实施和总结等各个阶段，整个项目的团队都有义务随时对风险进行识别、分类、评估、控制、监测，对风险进行有效的管理。

试验方案设计的科学性体现在终点指标或者替代指标的确定、对照药物的选取、目标效应与现有标准治疗差异大小的准确判断、剂量大小的选取、样本大小的估计、代表人群的选取、适应症的合理选择、量表的制定上，它的科学性也体现在随访时间的选取、随访的具体内容以及方法等细节上。

所有的角色从项目经理、临床医师、研究者、监查员、项目助理到统计师、数据管理员、临床编程员、CSR撰写人员、数据安全和监测人员、法规和注册人员、监查与稽查专员等都严格为整个临床试验的风险管理尽职尽责，确保试验的设计与实施上无缝衔接，试验所得数据和结果真实可靠。另外，临床试验的独立数据监查委员会和指导委员会的设立会有效减小试验的风险。

临床试验中的主要风险

临床试验中的风险出现于各个环节，但主要风险体现在从临床前研究到人体研究的转化失败、临床试验的有效性和安全性不足 、临床试验中管理和操作性风险的居高不下、临床研究的经费不足以及监管法规和行业标准依从性差等。

实现有效的风险管理的可能措施

为有效解决临床试验中的主要风险，可能的一些措施主要包括：打造专业的临床试验专业队伍，提高团队的设计和执行能力；注重基础医学与临床医学的衔接，打造精准医学；提高观察终点、替代指标等测量方法的特异性和敏感性；申办方注重与监管部门、行业协会、医学研究机构、合同研究组织、学术界等的合作沟通；建立系统性的、基于风险的监测体系等。

结 语

要有效地管理临床试验的风险，我们需要做的事情还很多，这条道路还很长。试想我们可否换一换风险管理的思路，将风险管理的重心从风险管理向风险防范进行转变，从而实现从 “亡羊补牢”到“未雨绸缪”。

缔脉生物医药科技（上海）有限公司

缔脉生物是一个生物医药创新服务企业，专注于为医药创新公司提供制药服务、专家咨询和业务团队。以助推生物医药和医疗器械研发进程为目标，为全球医药和医疗器械公司提供更高质量、更具效率的服务。力求推动国内临床开发水平和技能不断提升，促进中国创新药物走向全球，以创新致力于提高临床试验的效率，愿成为临床开发服务值得信赖的合作伙伴。

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