Alnylam公司第四款RNAi疗法申请上市！丨医麦猛爆料

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2021年4月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--4月19日，Alnylam Pharmaceuticals宣布其在研究的RNAi疗法vutrisira，针对遗传性甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性患者的3期临床研究HELIOS-A的数据，为期9个月的研究数据达到了主要和次要终点。此外，Alnylam向美国食品和药物管理局（FDA）提交了Vutrisiran用于治疗淀粉样变性疾病的新药申请（NDA）。

目前，美国FDA已经批准了三款RNAi药物，均为Alnylam公司的产品，分别是Onpattro(patisiran)、Givlaari(givosiran)以及Oxlumo（Lumasiran）。vutrisira若获批将成为Alnylam获得FDA批准的第四款RNAi疗法。

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“Vutrisiran在3期临床治疗患者的研究中证明了神经病变的逆转，这是一个令人鼓舞的疗效和安全性结果，增强了我们对RNAi疗法潜力的信心。”Alnylam研发总裁Akshay Vaishnaw博士说，“我们已经完成NDA申请递交，期待能将vutrisira带给患有hATTR淀粉样变性的患者，使其拥有新的治疗选择。”

遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）介导的淀粉样变性是一种因为TTR基因突变引起的遗传性、进行性和致命性疾病。TTR基因突变导致异常淀粉样蛋白蓄积并损伤身体器官和组织，如外周神经和心脏，导致顽固性外周感觉-运动神经病变、自主神经病变和/或心肌病，以及其他疾病表现。全球约有50000人受累。诊断后的中位生存期为4.7年，心肌病患者的生存期只有3.4年。

Vutrisiran是一款在研皮下给药的RNAi疗法，它能够靶向和沉默特定mRNA，从而阻断野生型和突变体转甲状腺素蛋白的产生，延缓疾病进展。Alnylam在2018年首款获得FDA批准的RNAi疗法Onpattro就是治疗hATTR淀粉样变性的一款RNAi疗法，然而那款疗法需要每隔3周通过静脉注射给药。vutrisiran采用Alnylam公司的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发，毒性更小、效力和代谢稳定性更高，患者每3个月需要接受一次皮下注射治疗（patisiran需要每3周进行一次静脉注射）。

HELIOS-A是一项全球3期研究、随机、开放标签的研究，旨在评估vutrisiran的疗效和安全性。此次试验共有164位患有hATTR淀粉样变性并多发性神经病的患者参与，患者以3:1的比例随机分配。试验结果表明，在接受治疗9个月后，与历史安慰剂组数据相比，vutrisiran组患者mNIS+7评分获得显著改善。相对于基线，生活质量以及行走速度也获得显著改善。此外，在心脏标志物NT-proBNP方面，与历史安慰剂组相比，vutrisiran治疗组有所改善。

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RNAi领域格局

RNAi是一种基因沉默现象，由小干扰RNA (Small interfering RNA，siRNA)通过RNA诱导沉默复合物 (RNA-induced silencing complex，RISC)而介导靶mRNA的降解，抑制其翻译。利用这一机制，RNAi可用来沉默与疾病相关的特定基因。

▲ 图片来源：alnylam

事实上，RNAi药物的发展之旅并不平坦，从诺奖得主到被视为是医药行业的一大泡沫，直到2018年首款RNAi疗法获得FDA批准，到如今再次点燃市场对于RNAi药物的热情，可谓是一路坎坷。

1998年，Andrew Fire和Craig Mello发表了一篇开创性的论文，确定双链RNA (dsRNA)是秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)转录后基因沉默(PTGS)的病原体，他们将这种现象称为RNA干扰(RNA interference, RNAi)。2006年，RNAi的两位先驱Andrew Fire和Craig Mello因该发现获得了诺贝尔生理学或医学奖。

此后一段时间内，越来越多的制药公司在RNAi领域投入大量资金和心血，但不幸的是，第一次使用未经修饰的siRNAs进行的临床试验导致了免疫相关的毒性和可疑的RNAi效应。第二波临床试验使用全身给药的siRNA纳米颗粒制剂取得了重要进展，例如首次证实了全身给药的纳米颗粒对人体具有RNAi作用，但也显示出显著的、剂量限制的毒性和不足的治疗效果。这些消息导致了生物技术公司离场（2010年-2011年），RNAi也被视为是医药行业的一大泡沫。

随后，在一些以Alnylam为代表的的小型RNAi公司的坚持下，RNAi并没有随着大型公司的离场而黯然消失。在随后的几年内RNAi领域就像黑暗中的种子，默默积攒力量，终于patisiran(Onpattro)在2018年成功获批，接着2019年Givlaari(givosiran)再获批准，自此RNAi疗法成功回到风口，再次点燃市场的热情。

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如今，RNAi技术已经开始腾飞，而这仅仅是个开始。RNAi仍然是一种非常新的治疗方法，随着RNAi途径功能新发现和递送方法的不断更新，将会有更多的奇迹。

目前全球已有十多款核酸药物获批，2种mRNA疫苗获得FDA的EUA，众多核酸药物在临床试验中，我们预计随着技术的不断改进，核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。

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参考资料：

1.https://www.businesswire.com/news/home/20210419005552/en

2.药明康德《速递丨皮下注射RNAi疗法达到所有3期临床终点，已递交新药申请》

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