捷报连连！美国FDA批准第三款RNAi药物丨医麦猛爆料

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2020年11月25日/医麦客新闻 eMedClub News/--在继Oxlumo（Lumasiran）获得欧盟批准上市之后，美国FDA提前一个星期批准了Oxlumo（预定的PDUFA目标行动日期为2020年12月3日），用于治疗1型原发性高草酸尿症（PH1），以降低儿童和成人的草尿酸水平。

▲ 图片来源：alnylam

作为Oxlumo的开发商Alnylam表示，希望在今年年底之前将Oxlumo提供给美国的医生和患者。值得一提的是，Alnylam不到三年内推出了三款上市的RNAi疗法，囊括市面上所有已经上市的RNAi疗法。

2020年4月，Alnylam向欧洲药品管理局(EMA)提交了Lumasiran治疗PH1的营销授权申请(MAA)，同时完成向FDA滚动提交其研究性RNAi治疗药物Lumasiran的新药上市申请(NDA)。

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原发性高草酸尿症I型(PH1)是一种超级罕见病，由过量的草酸生成导致肾衰竭（草酸主要从尿中排泄，因此肾脏是其沉积的主要靶器官），具有显著的发病率和死亡率。据估计，在欧洲和美国大概有1000到1700人患有PH1，多为儿童患者。

Lumasiran是第一个获得美国FDA和EMA批准的PH1治疗方法，也是第一个证明能够大量减少草酸尿排泄的潜在疗法，草酸尿是导致该疾病临床表现的关键有毒代谢物。Lumasiran是一种皮下注射RNAi药物，搭载了ESC-GalNAc递送平台，靶向编码肝脏中乙醇酸氧化酶(glycolate oxidase, GO)的HAO1基因的mRNA，通过降低GO的表达来降低肝脏草酸盐的产生。

▲ Lumasiran的作用机制（图片来源：alnylam）

2020年6月，Alnylam公布Lumasiran III期试验ILLUMINATE-A的积极结果，Lumasiran展示出令人鼓舞的安全性和耐受性，该试验针对6岁及以上PH1患者。在6个月时，接受Lumasiran治疗的患者的24小时尿草酸排泄较基线降低65％，较安慰剂降低54％；约有52％的患者草酸尿水平达到了正常范围，84％接近正常水平；而接受安慰剂的患者均未达到或接近正常水平。研究中没有药物相关死亡或严重不良事件（SAE）发生，最常见的药物相关AE为轻度注射部位反应（ISR）。

2020年10月，Alnylam公司在2020年美国肾脏病学会（ASN）年会美国肾脏周（ASN Kidney Week 2020）虚拟会议上公布了Lumasiran儿科研究ILLUMINATE-B的数据。

ILLUMINATE-B研究在3月龄以上6岁以下的PH1患者中评估Lumasiran的安全性和有效性。数据显示：接受Lumasiran治疗的儿童患者3至6个月的平均随机尿草酸肌酐较基线平均减少72％。半数患者的尿草酸水平正常或接近正常。

初步分析还显示，18例患者中有8例（约占44％）的肾钙沉积改善。基线时，有14例患者患有肾钙沉积；在接受Lumasiran治疗6个月时，没有患者的病情出现恶化，10例患者病情保持稳定，8例好转（双侧或单侧）。据该公司报告，研究中没有死亡、SAE、治疗停止或患者退出研究的病例。

Alnylam公司表示，这项儿科研究的疗效和安全性结果与在ILLUMINATE-A中观察到的类似。

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RNAi一路跌宕起伏

RNAi是一种基因沉默现象，由小干扰RNA (Small interfering RNA，siRNA)通过RNA诱导沉默复合物 (RNA-induced silencing complex，RISC)而介导靶mRNA的降解，抑制其翻译。利用这一机制，RNAi可用来沉默与疾病相关的特定基因。

▲  图片来源：alnylam

事实上，RNAi药物的发展之旅并不平坦，从诺奖得主到被视为是医药行业的一大泡沫，直到2018年首款RNAi疗法获得FDA批准，到如今再次点燃市场对于RNAi药物的热情，可谓是一路坎坷。

1998年，Andrew Fire和Craig Mello发表了一篇开创性的论文，确定双链RNA (dsRNA)是秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)转录后基因沉默(PTGS)的病原体，他们将这种现象称为RNA干扰(RNA interference, RNAi)。2006年，RNAi的两位先驱Andrew Fire和Craig Mello因该发现获得了诺贝尔生理学或医学奖。

此后一段时间内，越来越多的制药公司在RNAi领域投入大量资金和心血，但不幸的是，第一次使用未经修饰的siRNAs进行的临床试验导致了免疫相关的毒性和可疑的RNAi效应。第二波临床试验使用全身给药的siRNA纳米颗粒制剂取得了重要进展，例如首次证实了全身给药的纳米颗粒对人体具有RNAi作用，但也显示出显著的、剂量限制的毒性和不足的治疗效果。这些消息导致了生物技术公司离场（2010年-2011年），包括罗氏、辉瑞、默沙东和诺华，RNAi也被视为是医药行业的一大泡沫。

随后，在一些以Alnylam为代表的的小型RNAi公司的坚持下，RNAi并没有随着大型公司的离场而黯然消失。在随后的几年内RNAi领域就像黑暗中的种子，默默积攒力量，终于patisiran(Onpattro)在2018年成功获批，接着2019年Givlaari(givosiran)再获批准，自此RNAi疗法成功回到风口，再次点燃市场的热情。

Alnylam公司的成功的关键在于调整了将RNAi药物递送到肝脏的方法。肝脏是一个能够吸收血液中大分子的大型器官。

但近年来，Alnylam一直在扩大自己的雄心。在今年3月的一次科学会议上，该公司报告了来自动物研究的发现，表明它可以让分子进入眼睛和大脑组织，并关闭某些基因。

其他以RNA为基础的药物，如Ionis Pharmaceuticals使用的反义技术，已经突破了神经疾病的研究。Alnylam的目标是证明可以用它的RNAi药物到达那里，在某些情况下证明它可以优于反义技术。“长期的效果将是至关重要的”，因此不必经常给予治疗。

Alnylam：坐拥商业化RNAi疗法江山

目前，在RNAi领域中，仅有三款RNAi药物获得监管机构的批准，分别是Onpattro(patisiran)、Givlaari(givosiran)以及刚刚获批的Oxlumo（Lumasiran），这三款产品的开发商都是Alnylam公司。可以说，在RNAi疗法商业化阶段中，Alnylam公司目前还没有对手。

▲ 两款已上市的RNAi药物

Alnylam Pharmaceuticals是RNAi药物的领导者，目前，该公司正在四个疾病领域大力发展创新的RNAi药物：遗传疾病、心脏代谢疾病、肝感染性疾病，以及中枢神经系统(CNS)和眼部疾病。

▲ Alnylam研发管线（图片来源：alnylam）

此前，该公司就计划了在未来2-3年内将要多达四款RNAi疗法推向市场，除了Lumasiran之外，还有治疗高胆固醇血症的inclisiran、治疗血友病的fitusiran（目前fitusiran临床开发计划已经暂缓）、治疗ATTR淀粉样变性的Vutrisiran。

▲ Alnylam已上市和预计未来上市的产品（图片来源：alnylam）

其中，Inclisiran是Alnylam与The Medicines Company(简称：MDCO)合作开发的一款RNAi降脂疗法。早在2013年，MDCO公司就和Alnylam签订协定，合作推进inclisiran的研发。根据该协议的条款，Alnylam完成inclisiran临床前研究和I期临床研究，由MDCO领导并资助其II期之前的开发以及潜在的商业化。2019年，诺华(Novartis)刚以97亿美元收购了MDCO公司。

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Inclisiran，通过RNA干扰技术特异性靶向细胞内PCSK9合成，以帮助清除血液中的坏胆固醇。2019年，MDCO公司公布了inclisiran的综合临床数据，其中涉及3600多名ASCVD(动脉粥样硬化性心血管疾病)和FH(家族性高胆固醇血症)的高危患者。

在欧洲心脏病学学会年会（ESC 2020）上，诺华公司公布了RNAi候选疗法Inclisiran的 lll 期临床试验ORION-10和ORION-11的汇总数据后期分析结果，数据显示inclisiran在动脉粥样硬化性心血管疾病患者(ASCVD)或ASCVD高危人群中具有良好的安全性和耐受性。

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目前，Inclisiran正在接受FDA和EMA的审查，以治疗接受最大耐受剂量的他汀类药物的、LDL-C升高的、成年原发性高脂血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症）。据报道，最终的决定时间为今年12月。

小结

目前，RNAi药物已经是生物制药领域的研发风口，除了目前遥遥领先的Alnylam公司，还有不少竞争对手也显示出强劲的潜力。也希望在不久将来，更多新药能够造福更多患者。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/treating-the-untreatable-fda-greenlights-first-ever-ph1-treatment/

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