诺华15亿美元加持，眼科AAV基因疗法谁在追赶？丨医麦猛爆料

2021年12月24日/医麦客新闻 eMedClub PR News/--2021年12月22日，诺华（Novartis）宣布，已完成对眼科AAV基因疗法公司Gyroscope Therapeutics的收购。此次收购的预付款就高达8亿美元，后续的里程碑付款为7亿美元，共15亿。

诺华主要看中的是Gyroscope在地理萎缩（Geographic atrophy，GA）方面的主打基因疗法GT005。GA是干性年龄相关性黄斑变性（AMD）的继发晚期严重类型，会造成进行性与不可逆的视力丧失。

GT005是一款基于AAV2载体的一次性基因疗法，通过视网膜下注射给药。不过与常见治疗遗传性眼科疾病的AAV基因疗法有所不同的是，GT005的AAV载体递送的是补体因子I（CFI）。

补体系统是人体内免疫系统的一部分，当其过度活跃时，会导致不必要的炎症，从而损伤健康的眼部组织，引发视力丧失。研究发现，CFI蛋白是一种有助于控制补体系统的关键调节器。

基于此，Gyroscope开发的基因疗法GT005将人类CFI转基因递送至患者细胞内，促进更多CFI蛋白生产，以自然地抑制或降低AMD的进行性症状。

目前GT005正在一项1/2期临床试验和两项2期临床试验中评估其治疗AMD继发GA的安全性和有效性。该候选产品已获得FDA的快速通道指定。

诺华制药总裁Marie-France Tschudin说：“凭借我们自己在眼部基因疗法方面的开创性研究以及我们将Luxturna用于美国以外的遗传性视网膜营养不良患者所获得的经验，诺华在眼部基因疗法方面拥有完善的专业知识，这将使我们能够很好地继续开发这种有前途的疗法。此次收购是我们致力于提供眼科创新以治疗和预防全球失明的承诺又向前迈进了一步。”

眼科AAV基因疗法千帆竞发，诺华多次收购欲戴其冠

一直以来，遗传性视网膜疾病(IRDs)都被认为是基因治疗理想的疾病领域。一方面， 大多数导致疾病的基因突变已经被确认；另一方面，眼睛相对其他部位，属于免疫豁免区域，有利于AAV载体的递送和起效。

同时，临床试验表明，在眼睛中使用腺相关病毒（AAV）或者慢病毒（LV）载体递送基因疗法不会导致全身性副作用，而且不会引起显著的免疫反应。AAV亚型中的AAV2的眼部靶向性也较强，是最常用的载体。

不少药企都在这一领域进行长期或短期布局。仅AMD的AAV基因治疗领域，就还有Adverum、Regenxbio、Hemera、Oxford Biomedica等小型药企专注研发单个药物。下文将盘点部分展开布局眼科AAV基因疗法的企业，如有遗漏，欢迎补充！

➤ Spark

Spark作为专注于AAV基因治疗领域的领先研发企业，早期就对眼科疗法有所涉足，Luxturna即出自其手。

Spark的创始人之一Jean Bennett博士就是宾夕法尼亚大学的眼科学博士出身。目前Spark的研发管线重心向血友病倾斜，不过仍在开发一款靶向Stargardt病的AAV基因疗法，目前尚处于探索阶段。

➤ 诺华Norvatis

诺华在眼科AAV基因治疗领域确实早已抢占先机。2017年全球首个上市的眼科基因疗法Luxturna虽然是由罗氏/Spark研发并上市，但是诺华于2018年初就与Spark签署协议，获得了Luxturna在美国以外市场的独家权利。

除了自身研发外，诺华还积极多方收购，以不断确立其在眼科基因治疗和光遗传学领域的地位。

2020年10月，诺华宣布以2.8亿美元的总结收购了Vedere Bio公司。通过此次收购，诺华得到了Vedere Bio公司可被递送至视网膜细胞的光敏蛋白、用于玻璃体腔注射的AAV载体等技术平台。

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2021年9月，诺华宣布收购Arctos Medical公司，通过获得该公司在临床前光遗传学AAV基因治疗项目和引进具有独特作用机制的Arctos专有技术，诺华进一步丰富了其眼科治疗领域的产品管线。

此次收购Gyroscope，也可以视作诺华在AMD治疗方面，对其已在欧盟上市的湿性AMD抗VEGF单抗药物Beovu（brolucizumab）的进一步补充。

➤ Biogen

Luxturna成功上市后，诸多行业巨头都将目标投向了眼科AAV疗法，渤健（Biogen）也是其中之一。

2019年3月，Biogen宣布以8.77亿美元的价格收购Nightstar Therapeutics，后者是一家AAV治疗遗传性视网膜疾病研究的临床阶段基因治疗公司。

从Nightstar获得的主要候选产品BIIB111 (timrepigene emparvovec，AAV2-REP1)是用于治疗罕见眼科疾病——无脉络膜症（Choroideremia）的AAV基因疗法，目前正处于III期临床试验阶段。NightStar还拥有针对XLRP的基因疗法BIIB112（NSR-RPGR），于2020年2月公布了1/2期临床结果。

此外，Biogen在2020年7月还得到了哈佛大学马萨诸塞州眼耳医院的临床前阶段AAV眼科基因疗法，针对PRPF31基因突变引起的遗传性视网膜变性。

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2021年1月，基因治疗公司ViGeneron GmbH宣布与Biogen达成全球合作和许可协议。在合作中，ViGeneron将在体外优化和验证治疗遗传性眼病的候选治疗药物（靶点未披露）。Biogen有权在协议生效后两年内增加一个额外的靶点。两家公司将共同推进体内概念验证（POC）试验。Biogen将负责所选候选治疗药物的进一步开发和商业化。

➤ 强生J&J/杨森Janssen

强生也与Biogen相同，迅速寻求眼科AAV基因疗法的合作。

2019年1月，杨森公司与MeiraGTx开展战略合作，开发和商业化遗传性视网膜疾病(IRDs)基因疗法，包括由CNGB3或CNGA3突变引起的色盲症(ACHM)和X连锁视网膜色素变性(XLRP)候选产品。

2020年3月，杨森宣布，EMA已授予其AAV-RPGR基因疗法优先药物资格（PRIME）和前沿治疗药品（ATMP），用于治疗XLRP。同年6月，该候选药物公布了其6个月的临床数据。

➤ 艾伯维AbbVie

艾伯维本身的管线包含抗体、基因疗法、细胞疗法等众多赛道，眼科AAV疗法RGX-314仅占其数十条研发管线之一，用于治疗湿性AMD和糖尿病视网膜病变。RGX-314载体为AAV8，旨在抑制血管内皮生长因子(VEGF)的抗体片段，抑制VEGF通路导致渗漏血管新生，以阻碍视网膜中液体聚集。

该候选产品是2021年9月艾伯维斥资近18亿美元与Regenxbio合作而来，艾伯维将平分美国市场的利润，并在全球其他地区获得除分级版税外的所有收入。

2021年10月，Regenxbio在美国视网膜专家协会年会上公布了RGX-314脉络膜上腔给药治疗糖尿病视网膜病变的2期ALTITUDE ™试验的积极初始数据。目前其AMD适应症的临床试验已经进入3期阶段。

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➤ GenSight Biologics

GenSight目前的研发管线中包括：治疗ND4突变LHON的GS010，以及治疗色素性视网膜炎（RP）和干性AMD继发GA的GS030。GS030的两个适应症中，前者进展稍快，已经启动了临床试验；后者与专注AMD研发的Adverum

2020年9月15日，GenSight Biologics宣布向欧洲药品管理局（EMA）递交其主要产品LUMEVOQ®（GS010）的上市许可申请（MAA）。

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➤ Nanoscope Therapeutics

该公司的主导产品MCO-010正在进行RP和Stargardt病的临床开发，这两种疾病目前都尚无已知有效疗法。该公司的产品线除了针对这两种疾病外，还包括年龄相关性黄斑变性（AMD）、锥杆营养不良和Usher综合征。

2021年6月，Nanoscope宣布，其光敏多特征视蛋白（MCO）AAV基因疗法的1/2a期临床研究中，所有接受评估的晚期RP患者接受单次玻璃体内注射后，他们的视力改善情况已经维持了一年。

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该疗法也已获得FDA孤儿药资格认证，计划继续在美国展开其2b期多中心临床试验。

➤ Atsena Therapeutics

Atsena Therapeutics是一家临床阶段的基因治疗公司，旨在为遗传性失明开发新的治疗方法。目前该公司的研发管线主要包括GUCY2D-LCA1和USH1B这两种视网膜疾病的治疗。

2021年6月28日，AtsenaTherapeutics宣布其研究性基因治疗产品SAR439483已经获得FDA授予的孤儿药资格，正在1/2期临床阶段。

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Atsena为眼部基因治疗量身定制了新型AAV基因治疗构建体Capsid，专门用于通过视网膜下或玻璃体内注射进行递送，其优势包括：可以避开患者自身免疫系统的检测；介导跨组织横向传播的转基因表达；易于制造；无需手术即可转导98%的中央凹视锥细胞。因此，该载体能够在更大范围内安全递送。

▲ Capsids用于玻璃体内注射躲避AAV中和抗体（图源：Atsena官网）

对于MYO7A相关的USH1B治疗，Atsena Therapeutics还开发了双AAV载体的基因疗法，从而解决了治疗MYO7A-USH1B的治疗基因太大、无法放入单个AAV载体中的问题。

➤ 纽福斯

2021年6月，纽福斯生物宣布其自主研发的眼科体内基因治疗药物NR082（研发代码NFS-01）用于ND4线粒体基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON）1/2/3期第一部分临床试验在中国完成首例患者入组及给药，主要研究者首都医科大学北京同仁医院副院长，眼科主任魏文斌亲自完成该患者给药手术。

值得一提的是，这是国内首个眼科体内基因治疗药物注册性临床研究中完成的首例患者给药，具有重要的临床意义，标志着国内的眼科体内基因治疗迈上了一个新台阶。也为目前临床上无药可用的LHON患者带来了新的希望。

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➤ 中因科技

2021年8月，美国FDA授予中因科技的在研原创新药“重组人CYP4V2基因腺相关病毒注射液”（ZVS101e注射液）孤儿药资格认定，用于治疗结晶样视网膜色素变性（BCD）。BCD是一种相对罕见的视网膜变性，世界范围内BCD并非常见，患者以中国和日本比较多见。

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小结

诺华多次收购眼科AAV基因疗法小型研发企业，确实为其在与Biogen、J&J等同等体量行业巨轮的竞争中抢占了一定的优势。但是AAV载体本身的工艺、技术也在不断发展改良，许多小型研发企业也在不断跟进创新之路。因此，“Biopharma”如何准确捕捉具有转化潜力的新疗法，“Biotech”如何把握商业化机遇，或许将成为眼科AAV疗法的下一步关键。

参考资料：

1.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-acquire-gyroscope-therapeutics-adding-one-time-gene-therapy-could-transform-care-geographic-atrophy-leading-cause-blindness

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