2020年4月9日，吉利德公司对其在全球开展的瑞德西韦临床研究（GS-5734™）进行中期分析以后，进行了方案的变更。这说明了吉利德公司在方案设计的时候，采用的是适应性设计（Adaptive Design）的方法。因为本文的重点不在讨论吉利德公司瑞德西韦临床研究本身，而是讨论适应性设计在临床研究中的应用，所以，本文只列举吉利德瑞德西韦临床研究中，对重症新冠肺炎的临床研究方案。
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从瑞德西韦的临床研究，看Adaptive Design
美国FDA在2019年11月颁布了指导原则：Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics Guidance for Industry, 该指导原则对适应性设计进行了定义，也给出了进行适应性设计的原因、适应性设计的四个基本原则、基于Non-comparative数据和Comparative数据的各种适应性设计、适应性设计的特殊考虑、对研究的真实性完整性的保持和注册方面的考虑等。从吉利德公司瑞德西韦临床研究（GS-5734™）的设计来看，显然他们采用的是适应性设计的方法。
该指导原则给出了适应性设计的定义：适应性设计是临床研究设计的一种，这种设计预先计划了在临床研究中，随着受试者的数据的累积，会对临床研究的某个方面或多个方面的设计进行修改。吉利德公司能够在中期分析以后，对研究方案进行修改，说明吉利德公司在最初设计方案的时候，就已经预先计划了将要进行的修改。
但这种预先计划的修改不是没有代价的，这种代价就是对alpha的损耗和样本量的增加。该指导原则还提到了两个重要的概念：Non-comparative analysis和Comparative analysis。对于Non-comparative analysis而言，这种中期分析不损耗alpha，也就不需要调整样本量，因为这种分析是基于盲态下，对总体样本进行的不分组别的分析。如果中期分析是采用的Comparative analysis，那么就会将对不同的组别进行比较，这样的分析会损耗alpha，也可能会导致样本量的增加。
由于瑞德西韦的GS-5734™临床研究是开放对照的临床研究，中期分析是无法避免不考虑分组因素的，所以，这样的研究的中期分析是Comparative analysis，会损耗alpha值。中期分析后样本量的增加，也是情理之中。
根据该指导原则，对于Comparative analysis, 主要有以下7各方面的适应性设计方法：
1）适应性的成组序贯设计
2）样本量的适应性调整
3）对受试者人群的适应性调整（adaptive enrichment）
4）对试验组选择上的适应性设计
5）对受试者分配的适应性设计
6）对终点指标的适应性设计
7）对多个适应性设计的合并
参看吉利德公司瑞德西韦临床研究（GS-5734™）的重症新冠肺炎部分，可以看到方案发生了变更。主要的变更如下：
1.增加了样本量，从400增加到了2400。这一条改变符合上述7种方法的第2条。
2.增加了试验的第B部分。B部分增加了两组，一组是完成5天治疗的受试者继续进行10天的治疗，另一组是需要使用呼吸机的患者。也就是入排标准的变化。这一条改变符合上述7种方法的第3条和第4条。
3.修改了主要评价终点。以前的主要评价终点是用药后14天体温转为正常并且氧饱和度转为正常患者的比例，现在修改为用药后第14天7分制改善的比数比。这一条改变符合上述7种方法的第6条。
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李宾，同写意临床研发特约撰稿人
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