2016克罗恩病诊治欧洲循证共识意见（八）
药物诱导缓解后CD患者的治疗管理。
翻译｜上海瑞金医院消化内科 孙菁
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
往期回顾：
2016克罗恩病诊治欧洲循证共识意见
第一部分 诊断和药物治疗
第八节 药物诱导缓解后CD患者的治疗管理
6.1
药物诱导缓解后CD患者的治疗管理
6.1.1 一般建议
鉴于吸烟对CD的不利影响，不鼓励所有患者的吸烟行为。观察性研究的数据表明，吸烟会增加患者对糖皮质激素，免疫抑制剂和手术的需求。相反的，戒烟可能会缓解疾病的进程。推荐对有烟瘾的患者进行积极管理。
对于药物诱导缓解的患者，预防复发的药物选择首先可考虑这三个主要因素：疾病过程（初始表现，频率和严重程度），病变的范围，以及既往用于诱导或维持缓解治疗的有效性和患者的耐受度。其次，其他因素比如病理或内镜下炎症的表现，并发症发生的风险等也需要考虑在内，还有存在着影响治疗选择的其他约束（物流、社会或经济上的）。最后，应该鼓励患者参与到这个决策的过程中。
处于缓解期的患者应该定期进行临床评估， C反应蛋白或粪便钙卫蛋白有助于监测疾病的活动度。尽管支持数据仍然有限，根据评估进行调整治疗的疗效也尚未得到充分评估，但定期重复内镜检查或影像检查被认为可能有助于监测疾病进展和演变过程。
6.1.2 局部病变的首次维持治疗
ECCO共识 6A
如在使用系统皮质激素后出现缓解，可使用嘌呤[EL1]或甲氨蝶呤[EL3]。对部分患者不需维持治疗[EL5]。
由于荟萃分析的结果不一致（见第6.2.1节），目前没有证据表明美沙拉嗪可用于药物诱导缓解后的维持治疗。有人认为在首次发病的情况下也可不进行维持治疗。但考虑到复发与糖皮质激素依赖的高风险以及早期引入维持治疗的较高治疗成功率，推荐系统性使用糖皮质激素诱导缓解的患者使用硫唑嘌呤进行维持缓解（ 见第6.2.4节）。 不耐受硫唑嘌呤的患者可尝试巯嘌呤（1-1.5 mg/Kg/d）（除了胰腺炎和血细胞减少的情况）。甲氨蝶呤是一个替代选择，特别是对于硫嘌呤不耐受的患者（第6.2.5节）。
6.1.3 局部病变的复发
ECCO共识 6B
如果患者出现复发，可考虑升阶梯治疗以阻止疾病的进展[EL2]。 糖皮质激素不应被用于维持缓解治疗[EL1]。手术应当总是作为对付局部病变的一个备选方案[EL4]。
如果发生病情复发，应首先考虑硫唑嘌呤（见第6.2.4节）。 糖皮质激素（包括布地奈德）对于维持缓解不够有效，并且糖皮质激素的长期使用伴随着难以接受的副作用，尤其是骨质疏松。 布地奈德能够延长再次复发的时间，但不能有效地维持缓解至1年，虽然发生率较低，但也不能完全消除骨质疏松的副作用（见第6.2.3节）。
6.1.4 广泛病变
ECCO共识6C
对于具有广泛病变的患者，推荐巯嘌呤用于维持缓解治疗[EL1]。 在具有侵犯性或严重的病变或者有不良预后因素的患者中，应考虑基于抗TNF治疗的方案[EL5]。
考虑到复发的风险和早期引入较高的成功率，推荐硫唑嘌呤在具有广泛病变的CD患者中使用。
6.1.5 糖皮质激素依赖性CD
ECCO 共识 6D
对于依赖糖皮质激素的具有先天性免疫抑制的患者，应当使用巯嘌呤[EL1]，或氨甲喋呤[EL2]，或基于抗TNF治疗的方案[EL1]。手术治疗的选项也应该在讨论之列[EL4]。
免疫调节剂（硫唑嘌呤或巯嘌呤，甲氨蝶呤）对于糖皮质激素依赖的CD是有效的，尽管证明它们有效的证据质量仍是低下的(NNT 3)。对于局部病变的患者，回肠切除是另一个选择，这取决于其他的疾病特征（见手术部分）。一个非常有效的免除糖皮质激素麻烦的方式是尽早引入抗TNF治疗。对于适合生物治疗患者的挑选取决于临床特征和对其他药物疗法的先前反应。糖皮质激素依赖患者可能会从生物疗法的早期引入获得更大的益处。然而，一项对133名先前没有接受过糖皮质激素、抗代谢药物，或英夫利昔单抗治疗的CD患者的研究表明，早期的生物疗法在这个相对未经治疗的群体中同样有帮助。
这个实验中，患者随机接受早期的联合免疫抑制治疗或传统治疗（通常被称为Step Up/Top Down study）。在第52周，联合免疫抑制治疗组中61.5%的患者在没有糖皮质激素和手术切除的情况下获得缓解，相比之下控制组中只有42.2%的患者获得缓解（绝对差异为19.3%，95% CI 2.4-36.3, p=0.028）。目前已经证实，为了获得不使用糖皮质激素的病情缓解，在疾病的早期阶段采用英夫利昔单抗和硫唑嘌呤的联合免疫治疗，比单独使用英夫利昔单抗的治疗更加有效。
6.1.6 使用硫唑嘌呤期间出现复发
ECCO 共识 6E
对于使用别嘌呤硫醇期间病情复发的患者，应当评估他们对疗法的遵循情况和炎症的客观症状[EL5]。剂量优化有可能改善响应率[EL4]。在适当的情况下，疗法应当改变为氨甲喋呤[EL2]或者抗TNF治疗[EL1]。手术应当总是作为对付局部疾病的一个备选方案[EL4]。
对于接受标准维持剂量的硫唑嘌呤或巯嘌治疗并且病情复发的患者，可以进行剂量升级(>2.5 mg/Kg/d 或>1.5 mg/Kg/d)直到出现白细胞减少症状[EL3]，或者根据6-TGN浓度判断[EL2]（见5.4.6部分）。氨甲喋呤是另一个选项[EL1] (见6.2.5部分)。抗TNF治疗同样在这种情况下被证明是有效的[EL1] (见6.2.7部分)
6.1.7 抗TNF治疗诱导缓解后的维持治疗
ECCO 共识 6F
如果对于未经治疗的患者，使用抗肿瘤坏死因子和别嘌呤硫醇的联合疗法已经使得病情获得缓解，推荐使用同样的方案进行维持[EL 1]。对于被挑选出的已经在联合疗法下获得持续缓解的患者，巯嘌呤可能是另一种作为单一疗法的方案。[EL3]。如果已经使用抗TNF治疗单一疗法获得了病情缓解，推荐继续使用抗TNF单一治疗[EL 1]。对于已经使用维妥珠单抗获得缓解的患者推荐继续使用维妥珠单抗[EL1]。
在很多情况下（但不是所有），同根据病情需求进行治疗的患者相比，使用常规的英夫利昔单抗定期治疗的患者通常在临床终点时获得更好的结果。[EL1]
对于已经证明巯嘌呤，对甲氨蝶呤[EL1]在他们身上不起作用的患者，与抗TNF单一疗法同时进行的免疫抑制剂疗法（巯嘌呤，甲氨蝶呤）同更好的临床效果无关。然而，在患者对英夫利昔单抗、硫唑嘌呤两种药物的单一治疗都没有尝试过的情况下，联合使用英夫利昔单抗加上硫唑嘌呤的疗法同单独使用英夫利昔单抗或硫唑嘌呤的疗法相比，对于获得和维持不需要糖皮质激素激素的病情缓解是更有效的。
6.1.8 维持缓解的时间
ECCO共识6G
对于那些长时间使用硫嘌呤维持缓解治疗的患者，当客观炎症表现消失时可考虑结束治疗[EL2]。而对于使用甲氨蝶呤维持缓解的患者则无类似建议。在有治疗需求的情况下可以延长使用抗TNF治疗。
ECCO共识6H
即使维持症状控制，也可继续进行内镜检查以评估粘膜炎症水平，因为粘膜愈合程度被认为与患者住院次数和手术次数相关[EL3]。
ECCO共识6I
对于明确的对抗TNF治疗反应的缺失可以首先通过剂量优化来解决。[EL3]增加剂量或缩短用药间期是等效的策略[EL4]。如果剂量优化无效，建议换用不同的抗TNF治疗[EL2]。如果条件允许，可通过检测血清抗TNF治疗通量水平和抗药物抗体水平来优化治疗策略。[EL4]
ECCO共识6K
使用硫嘌呤治疗会增加患淋巴瘤[EL1]，非黑色素瘤皮肤癌[EL3]还有宫颈发育不良[EL3]的风险。抗TNF治疗会增加患黑色素瘤的风险[EL3]，目前没有足够的数据表明单独的抗TNF治疗会增加淋巴增殖性疾病或实体瘤的风险。相比之下，它们与硫嘌呤的组合显着增加了淋巴增殖性疾病的风险[EL3]。诚然，罹患这些恶性肿瘤的可能性很低，但我们应该始终平衡这些治疗的风险与收益并充分与患者讨论上述情况[EL5]
一项双盲，安慰剂对照，非劣效性研究比较了停止使用硫唑嘌呤与使用硫唑嘌呤超过3.5年的患者的复发率，研究发现18个月后的复发率分别为21％和8％（参见第6.2.4节。最近报道了这些患者的远期评估。停止使用硫唑嘌呤组的中位随访时间为54个月; 66例患者中有32例复发，在1、3和5年时复发的累积概率为14％、53％和63％。在32位复发患者中，23例再次进行AZA治疗，除1例外均成功获得缓解。硫嘌呤治疗与非霍金金淋巴瘤的风险增加相关。Lewis等人使用马尔科夫模型进行了决策分析研究，他们发现硫唑嘌呤能增加质量调整后的预期寿命，特别是在低淋巴瘤患病风险、去除克罗恩相关死亡的有着最佳预期寿命的年轻CD患者人群中，治疗的好处超过了最极端研究假定的淋巴瘤风险的增加。最近的一项广泛的荟萃分析证实了这些结果，并表明在停药后，这些风险已明显消失。
对采用氨甲喋呤的CD患者的长期追踪研究没有发现严重肝中毒风险的增加，这同其他疾病中的发现不同。在两个组中，对于已经维持使用氨甲喋呤数年的患者撤销使用氨甲喋呤与复发率升高有关。
抗TNF疗法是否能够在一段时期后安全地中断在“STORI” 临床试验中得到了专门研究。115名至少接受了一年的英夫利昔单抗和硫唑嘌呤或氨甲喋呤联合治疗、处在稳定缓解至少6个月、不需要糖皮质激素的肠内CD患者被提前招募进研究。停止英夫利昔单抗疗法，随后注射稳定剂量的免疫抑制剂治疗。在平均12个月的追踪后，45名患者出现了复发。通过生物和内镜联合标记可以辨别出一小群具有低复发风险的患者。在复发的患者中，英夫利昔单抗的重新治疗有很好的耐受性，可以引起缓解。近来研究者获得了更多的证据。目前为止27项研究已经得到发表，其中1/3的患者在一年后复发，一半的患者在更长期的跟踪后复发；内镜的缓解能够更好地预测疾病不再复发，但是对于患病个体而言预测仍然很难；重新治疗在80%的案例中是有效的。
（本文仅作为学术交流）
（整理及校对：夏璐）
译者介绍
孙菁，医学博士，上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科副主任医师。目前担任国家食品药品监督总局食品药品审核查验中心专家组成员，中华医学会消化病学分会食管疾病协作组委员，中华医学会消化病学分会营养与支持协作组委员，中国炎症性肠病青年学者俱乐部成员，中国便秘联谊会理事，上海交通大学医学院青联成员。2014年及2016年两次赴美国克利夫兰医学中心胃肠病院研修。临床工作重点：炎症性肠病的诊治，功能性胃肠病诊治。