杨林花教授：白血病不再是绝症，规范治疗是关键
近年来，随着人口老龄化、生活环境的改变，恶性血液疾病的发病率逐渐上升，但同时医学的进步也推动新疗法、新药物的不断出现，让这些曾经的不治之症有了新的治愈希望。近日，仁医界记者特地采访了山西医科大学第二医院血液科主任杨林花教授，请她分享从医几十年来在难治复发性血液肿瘤临床治疗上的宝贵经验。
杨林花
第十二届、十三届全国人大代表，山西医科大学第二医院血液科主任，山西医科大学血液病学研究所所长，教授，主任医师，博士生导师，国务院特殊津贴专家，山西省新兴产业领军人才，“三晋英才”高端领军人才。兼任中华医学会血液学分会常委、中国医药教育协会血液专业委员会副主任委员、中国研究型医院学会血液病精准诊疗专委会副主任委员、CSCO中国白血病、淋巴瘤联盟常委、中国老年医学学会常务理事、中国实验血液学血管生物学组副组长、中华医学会血液学分会止血与血栓学组副组长、白血病淋巴瘤学组委员、中国免疫学会血液免疫分会常委、山西省医师协会血液医师分会会长、山西省抗癌协会白血病淋巴瘤专业委员会主任委员、山西省医学会器官移植专业委员会副主任委员。《Hemophilia》《Blood》中文版编委，国家自然基金评审专家，《中华血液学杂志》、《中华内科杂志》《中华全科医学杂志》等编委。1983年至今一直从事血液病的临床、教学和科研工作，擅长出血性疾病及血栓性疾病、恶性血液病和疑难血液病的诊治，长期负责本中心造血干细胞移植治疗各种血液病工作，累计移植病例超过650人次。先后承担国家自然基金3项，卫生行业重大专项2项，省部级科研项目20余项；获中华医学奖及山西省科技进步奖18项；在各级杂志发表论文230余篇，主编著作4部，参编15部；共培养博、硕士研究生共67人，博士后3人。能否请您介绍一下临床常见的血液肿瘤的诊疗现状？
杨林花教授：血液肿瘤是目前比较常见的恶性血液疾病，临床上常见的有白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。在临床治疗上，血液肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗和个体化治疗非常重要。
由于白血病和淋巴瘤有多种病理类型，每一个类型都相当于一种独立的疾病，每位患者的体质、病情各不相同，临床医生需要结合细致的分型和预后分层，制定最佳的、个体化的治疗方案。比如我们根据染色体和基因异常将急性髓性白血病（AML）分为高危险、中危险和低危险；高危险AML化疗长期生存率(OS)仅10%左右，而低危生存率明显提高，对于诊断高危者，建议患者在诱导缓解和巩固治疗后尽快行异基因干细胞移植，而低危险型建议以化疗为主。
但是，临床中有一部分难治复发的患者，接受规范治疗后不能有效缓解，或者暂时缓解后很快会出现复发情况。而针对这些难治复发患者，我们现在除了给患者做造血干细胞移植，也在使用一些新疗法，比如靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗等。而这些新疗法对于难治性血液肿瘤的治疗效果，主要取决于患者对于新药的敏感性。
我们了解到，您从1990年就开始开展自体骨髓移植治疗急性白血病研究，能否介绍我国骨髓移植的发展应用情况？
杨林花教授：骨髓移植也叫造血干细胞移植（HSCT）是指经过大剂量放化疗清除患者体内的异常（肿瘤、免疫）细胞后，将造血干细胞移植给患者，使患者恢复正常造血和免疫的一种治疗手段。临床上，我们一般是先给患者常规治疗，首次缓解以后，对患者的病情进行分期分型，如果患者属于中高危以上，建议患者行造血干细胞移植从而达到长生存的目标。如果患者不移植，选择长期化疗容易出现肝肾毒性、心脏毒性等副反应。后期也容易对化疗出现耐药情况，导致复发。
根据移植方式，造血干细胞移植可以分为自体移植和异体移植。我们中心早在1990就开展自体骨髓移植治疗急性白血病，后期还相继开展了异基因移植、半相合移植及非血缘造血干细胞移植，到现在累计移植700多例患者。移植患者中，三分之一是自体移植，三分之二是异体移植，因为自体移植后复发率较高，所以，目前异基因移植是治愈患者的比较好的途径。但异基因移植也存在难点，主要是移植排斥问题和复发问题。
此外，有数据统计，仅有20%～30%的患者能找到HLA（人类白细胞抗原）配型相合的亲缘供者。要在非血缘供者中找到配型相合供者，概率低至1/10万～1/5万。近年来，北京大学血液病研究所黄晓军教授团队的单倍型移植，已经在临床广泛应用，可以通过“父母供子女”、“子女供父母”解决了供者来源匮乏的难题。有临床治疗结果显示，单倍型相合移植治疗急性白血病3年的总体生存率约为74%~79%，治疗再生障碍性贫血3年总体生存率86%~89%，与同胞、非血缘相合移植疗效一致。
能否请您介绍一下CAR-T细胞疗法的临床研究和应用情况？
杨林花教授：近年来，肿瘤免疫治疗进展迅猛，CAR-T作为细胞免疫疗法在血液肿瘤治疗中显现出强大的治疗效果。国外已有CAR-T产品被批准上市，适应症群体是一线治疗后难治或复发的血液肿瘤患者。这些患者面临常规药物治疗无效，但通过CAR-T治疗之后，有些患者取得了显著的疗效。
国内现在总共有三百多个CAR-T临床试验，我们中心完成了一项CD19CAR-T细胞治疗复发或难治性急性B淋巴细胞白血病的临床研究。患者已经出院了，效果还是很不错的。但是作为一个新疗法，CAR-T面临的主要问题是疗效持续时间短，部分患者出现抗原阳性或阴性复发，所以很多患者CAR-T缓解后还要再桥接异基因移植。
您认为目前血液疾病领域还存在哪些难点和挑战？
杨林花教授：除了血液恶性肿瘤，临床上还有一些罕见血液病比如血友病、Castleman病、Erdheim-Chester病、范可尼贫血、POEMS综合症、镰刀型细胞贫血病、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合症、X连锁淋巴增生症等疾病的治疗比较困难。
血友病是一种遗传性出血性疾病，是由于人体凝血过程中缺少了重要的凝血因子，使机体凝血出现障碍，主要表现为自幼反复发生异常出血。迄今为止，还没有一种有效的方法可以治愈血友病。目前，血友病的治疗方法主要通过补充凝血因子，虽可一定程度控制病程，但仍有出血风险，也给患者带来一定的副作用和很大的经济负担。
上世纪80年代末，国家开始设立血友病管理中心，但山西省起步比较晚，多数患者诊断的时候都出现残疾。我从1996年开始血友病、遗传性出血凝血因子缺乏、VWD和血栓疾病的监测工作。经过我们这么多年的努力，患者的病情有了有效的控制，有的患者已经正常上了大学，结婚生子。同时，为了减轻患者的治疗负担，我从2013年当选全国人大代表开始就提议把血友病纳入医保治疗，国家也非常重视并且出台了政策。血友病正式被纳入了医保，现在患者补充凝血因子可以报销70~85%，大大减轻了患者的经济负担。
近年来，为了治愈血友病，科学家和医疗机构一直在研发治疗血友病的新药。最近国外有研发上市血友病的基因治疗药物，可以减少血友病患者对凝血因子注射的依赖性，但是费用昂贵。我们国家对此也很重视，各地血液研究中心都在做基础研究，目前还处于起步阶段，希望今后能出一些成果。
从事血液科临床工作多年，您有哪些比较深刻的体会和感悟？
杨林花教授：现在随着医学诊治水平的提高，医保政策的优化，血液疾病的治疗效果越来越好。过去白血病被大家认为是不治之症，有些患者确诊之后会自动放弃治疗，选择做移植的患者也少；还有些患者原本进行规范治疗效果非常好，但是治疗好转之后患者或者家属找各种偏方治疗，导致疾病复发。现在随着大众就医观念和疾病防治知识提升，接受系统规范的患者越来越多，长期存活和治愈的患者越来越多。所以医学在不断进步，治疗疾病的办法越来越多，患者和家属不要被疾病吓倒，要相信医学，相信医生，积极治疗，不要放弃。
近年来，中国血液学领域成绩非常突出，为临床提供了不少先进的解决方案，比如砷剂在急性早幼粒细胞白血病的应用、跨越白血病半相合移植障碍等，为临床治疗做出了重要贡献。而且现在越来越多治疗血液肿瘤的国产新药上市也让我们临床医生很振奋，能够提高用药的可及性，能更好地、更多地治愈患者。
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