付海英教授：不断认识复发难治淋巴瘤，探究更精准的治疗方案
淋巴瘤是血液系统最常见的肿瘤之一。我国恶性淋巴瘤的发病率约为1.6-2.1/10万，近年来每年以5%的速度上升，每年新发患者约5万人。淋巴瘤有众多病理类型，不同病理类型和分期的淋巴瘤无论从治疗强度和预后上都存在很大差别。
不同类型的淋巴瘤如何进行精准诊断、个性化治疗？复发难治的淋巴瘤有哪些新的治疗手段？近期，仁医界记者特地采访了福建医科大学附属协和医院血液科主任医师付海英，请她分享淋巴瘤的最新临床治疗进展。
付海英
福建医科大学附属协和医院
副教授、副主任医师、医学博士，硕士生导师
中国中西医结合学会血液学专业委员会青年副主任委员，CSCO-UCLI福建省抗淋巴瘤联盟常务委员、秘书长，噬血细胞综合征中国专家联盟福建省分中心副主任委员，福建省医师协会中西医结合医师分会常务委员，福建省中西医结合学会血液学分会青年委员会副主任委员、专病委员会白血病学组组长，福建省中西医结合学会血液学分会委员会委员、秘书，福建省医学会血液学分会干细胞移植和红细胞学组委员。擅长血液系统恶性肿瘤如淋巴瘤、骨髓瘤、急慢性白血病， 以及各类贫血、血小板减少性疾病的诊治。主持国家自然科学基金、教育部基金、中华医学会教改基金、省自然科学基金、卫生厅中青年骨干基金等多项研究，获福建省医学奖二等奖1项、三等奖3项，发表SCI源论文多篇。
能否介绍一下淋巴瘤的发病特征和治疗现状？
付海英教授：淋巴瘤是由淋巴细胞恶性转化所致的一组异质性的恶性肿瘤。淋巴瘤可发生在任何血液淋巴液流经的组织器官，几乎可以侵犯到全身任何部位。当患者发生淋巴瘤时，淋巴瘤可局限于淋巴结或淋巴瘤组织，也可能转移至身不同部位，肿瘤细胞在这些地方聚集并迅速生长，导致淋巴结或局部组织器官发生肿大。
淋巴瘤虽总体上可分为霍奇金和非霍奇金淋巴瘤两大类，但其亚型分型、分类极为复杂，目前已出现130多种淋巴瘤亚型。由于病理类型、受侵部位和范围的不同，淋巴瘤的临床表现有很大差异，部分类型进展较缓慢故称之为惰性淋巴瘤，另外一些类型的淋巴瘤常进展迅速故称之为侵袭性淋巴瘤。有时候，一些患者起初为惰性淋巴瘤，随着疾病的发展，可转化为侵袭性淋巴瘤。
目前对淋巴瘤的治疗主要采取以化疗为主的综合治疗措施，根据不同病理类型、不同病期及发展趋势，有计划地、合理地治疗。总体来看，50%~70%的患者可达到治愈，30%~50%的患者不能完全治愈，会进入复发难治的阶段。
目前复发难治的淋巴瘤的临床治疗和研究有哪些进展？
付海英教授：复发难治的淋巴瘤一直是临床治疗和研究重点和挑战。比如霍奇金淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤，虽然初治的有效率很高，完全缓解率也很高，但约1/4至1/3的病例会复发；外周T细胞淋巴瘤的复发率就更高了；包括大多数惰性淋巴瘤也存在复发和转化的风险。
近年来，淋巴瘤的新疗法和新药物不断涌现，未来靶向、免疫等综合治疗是发展方向，主要治疗手段包括自体干细胞移植、二线解救治疗、免疫调节剂维持治疗、BTK抑制剂靶向治疗、CAR-T治疗等。
近年来，一些小分子靶向药，比如来那度胺、BTK抑制剂等药物在治疗复发难治的淋巴瘤患者有一些新的发现，可以作为治疗上的必要补充；另外，利妥昔单抗、阿托珠单抗、替伊莫单抗、纳武利尤、纳武利尤单抗等一批PD-1单抗药物的获批上市也给临床治疗提供了更多选择。
还有以CAR-T为代表的的免疫细胞治疗，对于复发难治的淋巴瘤的患者，也是非常值得尝试的一个新的临床疗法。早在2016年，我们医院血液病研究所就应用CAR-T细胞成功治疗了我省首例难治复发的B细胞型急性淋巴细胞白血病。
在多种新药进入临床的情况下，如何考虑用药的方案？
付海英教授：这几年淋巴瘤新药进展很快，很多新药获批上市，这些新药之所以能上市，也是因为在前期的临床试验中获得比较好的数据结果。但是目前对于初诊的淋巴瘤患者，我们还是按照在国际上经典的一线的诊疗规范来进行治疗。比如说我国常见的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，RCHOP方案还是最基础的治疗方案。而且现在没有数据显示，对整体的患者人群而言，联合其他的药物能够对它的治疗效果有明显提高和改善。
但是对于一些淋巴瘤亚类亚组的患者，我们可能会联用一些新药使患者的PFS或者OS获益。所以对于这些新的药物，我们会多设计一些临床研究方案，然后去应用在一些特殊的亚组患者，作为一个标准方案的有益补充，比如说一些中高危评分的患者、或者是一些年轻的患者、或者是一些不适合移植的患者、一些老年患者，或其他原因不能耐受化疗的患者等。还有就是对于一些难治复发的患者，他们本身治愈率和生存期很差，采取目前的常规治疗手段，效果不是特别的理想。我们可能更多的会考虑联合一些新药，多做一些尝试来提高复发难治的患者的治愈效果。
而考量一个新药、新疗法的优劣，从医生的角度，我们首先是看治疗效果，第二个就是看相关的不良反应，希望药物的治疗效果越好，副作用越小。当然从患者的角度出发，可能还有一个性价比的问题，有一些药物的效果很不错，但是非常昂贵，普通老百姓承受不了，也会限制它最终进入到临床。
您认为淋巴瘤的治疗未来哪些方向值得期待？
付海英教授：我觉得对于肿瘤的治疗来讲，尤其是我们淋巴瘤专业来讲，精准治疗一定是以后的一个发展的方向。就是因为我们会发现即使是同一种病理类型的肿瘤的标准治疗，有些患者的异质性还是比较强的。我们需要对肿瘤的遗传学层面、分子生物学层面等有更精准的认识和了解。而且现在随着这个检测技术，比如说像二代测序、全外显子测序等相关检测技术的发展，也改变了我们对原来的一些血液肿瘤的认识。包括对它们的一个分型划分，其实都是在随着我们的这些技术的进步可能有做出一些调整和改变。所以我觉得更精准的去认识肿瘤，进行个体化的治疗应该是以后的一个发展的方向。
在具体的临床治疗方式上，我觉得今后的一个总体的方向应该是这小分子靶向药和免疫治疗会在以后的抗肿瘤过程当中发挥更重要的作用。虽然目前化疗还是淋巴瘤最主要治疗方法，但因为常规的化疗患者的副作用比较大，耐受性会差一点，所以现在我们都在往去化疗的方向去努力，倾向于使用一些新疗法。
而且血液学科也是目前临床研究发展最快的学科之一，各种新疗法、新药进展更新速度最快，我们与国际先进诊治水平的差距也越来越小。现在我们中心开展的临床研究项目非常多，我们作为国家临床重点学科，也是福建省最大淋巴瘤诊治中心，每年收治淋巴瘤病例超过3000例次。近年来，我们也一直在积极发起、参与、开展国内、国际创新的临床研究，也包括淋巴瘤的基础研究与教学研究，希望进一步验证新疗法、新药物的安全性、有效性，能够带给患者更精准、更有效的治疗。
张力元教授：“三英战吕布”—放疗联合PD-１和GM-CSF，开创晚期癌症治疗微创模式
赖洵教授：攻克难治复发性血液肿瘤，CAR-T细胞疗法未来可期
·END·