7-11：甲状腺癌的发生和进展——分子机制
前言
本期继续甲状腺癌精细观察系列
“无临床发现的转移病灶”的判断
这也是甲状腺癌观察判断的第5项要求
在弄清楚甲状腺癌临床转移病灶的机制之前
必须先补上一个遗漏的知识点
就是甲状腺癌的的发病原理和进展机制
补齐这样的一部分知识点才能和后面的内容衔接
一、甲状腺癌的细胞起源
正宗甲状腺癌：乳头状癌、滤泡癌、未分化癌
通常我们说甲状腺癌
是指乳头状癌、滤泡癌、髓样癌和未分化癌
但事实上
起源于甲状腺癌干细胞的“正宗甲状腺癌”只有3种
分别是：甲状腺乳头状癌、滤泡癌和未分化癌
他们由于干细胞发生了不同的基因突变
导致突变成为不同的甲状腺癌类型
其中：乳头状癌占80%，滤泡癌占15%，未分化约占2%
另类甲状腺癌：来源于滤泡旁C细胞的髓样癌
严格来说
甲状腺髓样癌（MTC）并不是一种“甲状腺癌”
因为它起源于滤泡旁“C”细胞
兼具神经细胞和内分泌细胞的特点
属于一种神经内分泌肿瘤
甲状腺髓样癌的独特起源
也决定了髓样癌的治疗措施和路径
和其他的“甲状腺癌”完全不同
髓样癌不分泌甲状腺激素（T4）也不分泌甲状腺球蛋白（TG）
髓样癌对促甲状腺激素（TSH）并无应答
故髓样癌患者术后也无需TSH抑制治疗
二、分化型甲状腺癌的分子机制
多步致癌模型
关于甲状腺癌的发生机制
目前研究者提出了多种甲状腺癌致癌模型
主要观点包括：
通常认为BRAF和RAS突变是甲状腺癌早期发生
随着BRAF和RAS突变的持续存在
以及 PDTC 和 ATC 中额外突变的发生促进了甲状腺癌的发展进程
肿瘤从高分化逐步发展为低分化和未分化
图片来源：doi: 10.1016/j.path.2019.08.002
研究认为，丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路的驱动突变是致癌的早期事件，MAPK信号通路的组成性激活在甲状腺癌的癌变过程中起核心作用。该通路中的必需蛋白质是受体酪氨酸激酶（RTK，包括 VEGFR、RET、ALK 和 TRK）、RAS、RAF、MEK 和 ERK。该通路中下游事件的级联最终导致细胞增殖、分化和存活的改变，从而导致各种形式的甲状腺癌。
不同种类的甲癌主要的突变特征
在甲状腺癌中，MAPK 通路中的基因改变非常普遍并且相互排斥。根据来自 TCGA PTC 队列的 cBioportal 数据，在 83% 的所有测试 PTC 中检测到 MAPK 通路的改变。常见的改变是62% 的BRAF突变（主要是 V600E）、RAS（包括HRAS、NRAS和KRAS）13% 发生突变， 6% 发生RET-PTC重排，1.5%发生NTRK3融合，1.3%发生 NTRK1融合，0.8% 发生ALK融合。
图片来源：doi: 10.1016/j.path.2019.08.002
备注：FVPTC：甲状腺乳头状癌的滤泡亚型，NIFTP：具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡性甲状腺肿瘤，PTC：甲状腺乳头状癌，FTC：滤泡性甲状腺癌，HCC：Hürthle 细胞癌，PDTC：低分化甲状腺癌，ATC：未分化甲状腺癌，MTC：甲状腺髓样癌。
甲状腺癌转移的主要途径
图片来源：DOI：10.2741/4379
甲状腺癌转移进展的主要途径。MAPK 通路由激活的突变驱动，包括 BRAF 和 RAS 突变，促进基质蛋白、细胞因子、VEGFA 和 MMP。细胞外信号激活细胞膜中的受体酪氨酸激酶 (RTK)，导致 RAS 和 PI3K 的激活，从而导致磷酸化 (P) 和 AKT 的激活。磷酸化AKT诱导促癌基因。PI3K-Akt 通路的激活，其中 GSK3β 被直接磷酸化，然后被 Akt 灭活，导致 WNT-β-catenin 信号通路的异常激活。NF-κB通路由细胞膜上的受体刺激激活，导致下游游离的NF-κB进入细胞核，促进促肿瘤基因的表达。
后 记
甲状腺癌的细胞起源非常明确
乳头状癌、滤泡癌和未分化癌起源于同一干细胞
是同门的3个亲兄弟
由于干细胞发生了不同的基因突变
导致突变成为了不同的甲状腺癌类型
髓样癌是起源于滤泡旁“C”细胞的神经内分泌肿瘤
因此它的发病机制和治疗方式
与其他3种甲状腺癌绝然不同
对于甲状腺癌发生的机制来说
通常认为BRAF和RAS突变是甲状腺癌早期发生
随着BRAF和RAS突变的持续存在
以及 PDTC 和 ATC 中额外突变的发生促进了甲状腺癌的发展进程
肿瘤从高分化逐步发展为低分化和未分化
而TERT启动子、TP53、PIK3CA、SWI/SNF复合物、
错配修复基因和组蛋白甲基转移酶途径中的突变在去分化和肿瘤进展的过程
也起着重要的作用
今天的文章到此结束，感谢大家阅读，历史文章也很精彩哦！
本辑文章
①7-01：甲状腺癌自述，原谅我这一生放荡不羁爱跑偏 ②7-02：甲状腺癌观察，“Jeff预判体系”能做什么？ ③7-03：甲状腺癌位置如何？癌结节和气管之间4种关系及风险等级建议 ④7-04：当甲状腺癌遭遇喉返神经，亿万年物种进化遗落的瓜和今天的佛 ⑤7-05：亲爱的收费群主艾艾，好好学习，好好做人 ⑥7-06：甲状腺癌如何精准判断？美国甲状腺协会（ATA）2015版这样指引 ⑦7-07：观察必备技能4——甲状腺结节“纵横比＞1”的来源及计算 ⑧7-08：肿瘤总直径（TTD）和临床进展的关系（悟空版） ⑨7-09：观察秘诀6——囊实性结节的良恶性判断 ⑩7-10：是真的，Jeff正构建国内首份《甲状腺癌精细观察》体系读本
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