探案：肺磨玻璃结节，肿瘤 VS 感染？就是分不清！
作者：缪青、金文婷、马玉燕
审阅：胡必杰、潘 珏
一、病史简介
男性，47岁，浙江人，2017-5-22入中山医院感染病科
主诉：体检发现肺部阴影6月
现病史：
2016-11 体检行胸部CT示左肺下叶基底段淡薄片状结节影，无咳嗽、咯血等，未进一步诊治。2017-1-19复查HRCT报告：“左下肺磨玻璃结节，炎症？不典型腺瘤样增生/肿瘤不除外”。
2017-1-22 就诊我科门诊查血WBC：6.16X10^9/L，N%：65.9%， CRP：1.2mg/L， ESR：8mm/H，CEA：2.7ng/ml，T-SPOT 6/9，血隐球菌荚膜抗原阴性。建议随访。
4-21 复查胸部CT：左下肺磨玻璃结节较前扩大，右下肺新发磨玻璃影。复查血WBC：7.86X10^9/L，N%：77.3%，CRP：<0.3mg/L，ESR：2mm/H，IgE：20IU/ml，CEA3.3ng/ml，血隐球菌荚膜抗原转阳性：1:10，TSPOT 4/5，血清寄生虫抗体：均阴性；考虑肺隐球菌病可能大，5-3开始大扶康400mg qd治疗。
5-22 复查血隐球菌荚膜抗原升高至1:20， 胸部CT示两下肺多发磨玻璃结节及部分结节，总体较1月前大致相仿。遂拟“肺部阴影”待查收入院。
发病来食眠可，二便如常，体重减轻2kg。否认生食海鲜史，否认居住环境中有鸟粪接触，无疫区驻留史。
既往史：高血压病史5年，长期口服络活喜5mg qd，血压控制可。否认糖尿病史。
二、入院检查及诊疗（2017-5-22)
体格检查：
T36.5℃；P100次/分；R20次/分；BP138/101 mmHg。双肺听诊无殊。
实验室检查：
血常规：WBC：6.3*10^9/l，N%：71.6%
炎症标志物：hsCRP：<0.3mg/L，ESR：4mm/H，PCT<0.02ng/ml
肝肾功能：ALT/AST： 24/18U/L，SCr：76umol/L
细胞免疫 CD4/CD8：0.8
ASO、肺炎支原体、呼九联、G试验：（-）
肿瘤标记物：CEA 3.6ng/mL，余也阴性。
自身抗体、甲状腺功能:（-）
咳出物脱落细胞：未见明显恶性肿瘤细胞
辅助检查：
气管镜检查：各支气管管腔通畅，粘膜光滑，未见新生物。透视下GGO显示不清，未行活检刷检。左下叶外基底段灌入生理盐水20ml，BAL送细菌、真菌及结核菌涂片和培养均（-）；气管镜灌洗液隐球菌荚膜抗原检测（-）。
腹盆增强CT：腹膜后数枚小及稍大淋巴结。
三、临床分析
病史特点：患者中年男性，体检发现肺部多发磨玻璃结节（GGO），半年内缓慢进展，炎症标志物正常，隐球菌荚膜抗原由阴性转为阳性且逐渐升高至1:20，予以氟康唑400mg qd治疗2周，肺内病灶吸收不明显，需考虑如下诊断：
1.感染性疾病：
肺隐球菌病：可呈肺炎型和结节型等多种表现，结节型最为多见，且多无明显症状，炎症标志物不高，体检发现，可表现为靠近胸膜下单发或多发结节。本例患者肺部多发GGO，临床及影像学特点符合隐球菌表现。另结合隐球菌荚膜抗原滴度阳性，因此需高度怀疑肺隐球菌感染，氟康唑效果不佳，可能与疗程不够长或为耐药菌有关。
其他低毒力病原体：如放线菌、诺卡菌、结核和非结核分枝杆菌等。常为慢性过程，临床上可以无明显不适，甚至炎症标志物可在正常范围。本患者影像学表为两下肺多发GGO，而且随访6月进展很缓慢，提升放线菌和结核分枝杆菌引起本病的可能性小。确诊则有赖于实验室检查。
病毒：病毒性肺炎可引起肺内磨玻璃样改变，但该患者慢性病程，持续时间较长，病灶局限，不考虑该诊断。
2.非感染性疾病：
微浸润型肺腺癌：该患者多发GGO，右下肺GGO短期内出现并进展，肿瘤可能性较小；左下肺磨玻璃病灶出现时间不详，需结合治疗效果综合评估该病灶性质。
淋巴瘤：肺内淋巴瘤浸润可表现为多发GGO，该患者无相关病史，无发热等相关临床表现，暂不考虑该诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
5-24：根据患者隐球菌荚膜抗原结果及肺内病灶特点，仍然考虑隐球菌感染可能大，但对氟康唑治疗反应差，故换用两性霉素B进行抗感染治疗。两性霉素B逐渐剂量增至25mg qd。
6-8：复查隐球菌荚膜抗原滴度1:20，复查胸部CT示病灶较前相仿，即吸收不明显。次日加用氟胞嘧啶1.5g qid（6-9至6-27期间，两性霉素B脂质体替换二性霉素B）。
7-3：复查隐球菌荚膜抗原滴度1:5，较前下降；复查胸部CT右下肺病灶较前前片明显吸收，但左下肺病灶较前相仿。7-24：复查胸部CT示右下肺病灶大部分吸收，但左下肺病灶依然无吸收。
综合分析，两下肺结节虽然都显示GGO，但左下肺病灶持续时间至少半年以上，而右下肺病灶发现时间约2月余，明显短于左下肺。同时，抗真菌治疗后，左下病灶无缩小，但右下肺病灶明显吸收。至此，左、右两处的GGO，按隐球菌感染的“一元论”不能解释，即考虑左、右两处的GGO，分别为肿瘤和感染可能大，故动员患者对左下肺病灶，行手术治疗。
7-26 ：（胸腔镜左侧下部）左下肺部分切除，术中冰冻示：（左下肺）腺癌。遂行肺癌根治术。
7-30：术后出院，未服用抗真菌药物，定期随访。9-11：复查胸部CT示右下肺病灶较前进一步吸收。11-14：复查隐球菌荚膜抗原滴度：阴性。11-23：复查胸部CT示右肺病灶基本消失，左下肺残留少许术后包裹性积液。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
1、肺隐球菌病（右下肺）
2、肺腺癌（左下肺）
诊断依据：
患者中年男性，体检发现肺部多发结节，血隐球菌荚膜抗原检测阳性，先后予以氟康唑、两性霉素B+氟胞嘧啶治疗，右下肺多发病灶逐渐吸收，末次随访基本消失，故考虑右下肺隐球菌感染诊断成立。左下肺磨玻璃结节最早出现，抗隐球菌治疗后，病灶基本无吸收，术后病理证实肺腺癌，故考虑左下肺腺癌诊断明确。
六、经验与体会
对于疾病的诊断，我们通常强调是“一元论”解释整个过程，但是对于部分疑难复杂病人，不能很好解释疾病发展和演变时，有时候需要“二元论”疾病诊断的思维。本患者氟康唑400mg qd治疗无效，改为两性霉素B/两性霉素B脂质体+氟胞嘧啶治疗后右肺GGO明显吸收、左肺GGO未见吸收，此时我们没有陷入“一元论”的思维定式，考虑肺腺癌不能除外，建议外科手术，最终得到病理证实。
对于肺隐球菌感染，血清隐球菌荚膜抗原检测，具有良好的诊断价值（敏感性87%，特异性97-100%）。正由于血隐球菌抗原检测的高特异性，本患者起初阴性，后复查转阳，虽肺泡灌洗液隐球菌荚膜抗原阴性、无组织病理学证据、氟康唑治疗效果不佳，但结合患者肺内病灶形态，仍高度怀疑肺隐球菌感染。对于免疫正常宿主的非脑膜炎轻中度隐球菌感染，美国IDSA指南推荐氟康唑400mg qd治疗6-12月，严重隐球菌病或隐球菌血流感染推荐两性霉素B（0.7-1mg/kg/d）+氟胞嘧啶（100mg/kg/d）或两性霉素B脂质体（3-4mg/kg/d）/复合物（5mg/kg/d）+氟胞嘧啶诱导治疗至少4周，序贯氟康唑400-800mg qd巩固治疗8周，继之氟康唑 200mg qd维持治疗6月到1年。本例因为肺肿瘤不能除外，为了尽早获得治疗效果，鉴别肺部肿瘤与肺隐球菌感染，我们较早采用二性霉素B+氟胞嘧啶治疗，获得满意的鉴别诊断效果。
上海中山医院感染病科开始病房2年多来，已诊治肺隐球菌病超过200例，深感肺隐球菌病影像学特点的多样性和复杂性，大部分肺隐球菌病表现为近胸膜结节，亦可表现为大片渗出实变，早期亦可表现为磨玻璃影，其临床诊断和抗感染治疗，亟待临床医生、放射科医生、微生物检验和临床药师的关注和重视。既往认为侵袭性隐球菌感染多发生在免疫抑制宿主中，如AIDS、长期糖皮质激素、器官移植、恶性肿瘤、结节病等，但我科收治的病例免疫正常者居多，该患者虽合并左肺腺癌，但免疫功能基本正常，也无证据表明微浸润腺癌是隐球菌感染的高危因素。
随着外科微创手术技术的发展，在改善个体患者预后的同时，手术的指征较前放宽，但是，微创手术对于患者的影响，目前肺小结节的国内外指南均未做深入的探讨。因此，对于如何最大限度减少不必要手术，还需要更深入的研究。GGO的病因多样，在临床工作中，不可盲目手术，需进一步完善感染、风湿等相关检查，谨慎评估病情及肿瘤的可能性再做决定。该患者左下肺病灶出现时间不详，且抗隐球菌治疗无效，与胸外科会诊讨论，同时与患者及家属充分沟通后，最终选择合适的手术治疗。
参考文献
Molecular and nonmolecular diagnostic methods for invasive fungal infections. Clin Microbiol Rev. 2014 Jul;27(3):490-526
Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2010; 50:291–322
Solitary pulmonary ground-glass opacity: is it time for new surgical guidelines? Eur J Cardiothorac Surg. 2017 Jul 07;3934883. 10.1093/ejcts/ezx211. [Epub ahead of print]
上海中山医院感染病科
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图文编辑：小小牧童