【国际版】氘代药物研发进展

Original 2017-01-18 Edison 新浪医药

国际药研纵览

50多年前，加拿大渥太华大学的科学家和美国BMS的科学家合作研究发现通过氘修饰化合物可以限制化合物在大鼠体内的代谢(Science, 133, 102–104, 1961)，这篇报道是第一篇氘代研究。

在随后10年里，一些制药公司开始应用这个策略来开发药物，包括默克公司，运用这个方法来减少抗生素的毒性，但并没有获得好的结果。最近10年因为出现了一些典型代表公司分别运用氘代技术开发也引起了各大药企的关注。那么为什么又重新热起来了？DeuteRx公司的CEO-Sheila DeWitt说目前化学技术的巨大提升为氘代开发扫清障碍。

>>>>

点击查看【国内版】氘代药物研发进展

来源于：化工设计通讯

正常情况下，一个氢原子只有一个质子和一个电子，而氘还有一个中子，这样分子量加倍，被称为重氢。这样形成了更强的分子键，药物更稳定。每个成人体内平均有两克左右氘。人体试验已经发现氘替代可以改变药物的特性，例如半衰期（减少服药次数、可以降低剂量）、吸收、分布和毒性，同时保持原有的活性和选择性，这种策略不改变药物的生物学性质，例如形状、大小和靶标结合力。但是这个对于老药有比较不错的改善，新的化合物可能存在氘代专利保护也比较难突破。新墨西哥大学的药物化学家Graham Timmins一直研究该领域，他认为市场上5%-10%的药物可以被氘代。

下面通过介绍几家制药企业的情况来分析一下国际氘代药物的研发进展——

Deuteria制药

2012年Celgene收购2010年成立的麻省虚拟生物技术公司Deuteria制药引起了广泛关注，原因是后者开发氘代来那度胺可能对其有影响，这个项目目前没有最新进展。2012年12月Deuteria制药又剥离出去成立DeuteRx，目前公司与该领域其他氘代策略不一样。2013年Celgene又与Concert制药合作氘代阿普斯特CTP-730，该药物也是Celgene的PDE4抑制剂。Concert制药的CEO-Roger D. Tung是越南裔美国人,在美国读到PhD,毕业后在大公司Merck做研发，1989年跟着Joshua Boger出来一起创立Vertex Pharmaceuticals福泰制药，2006年离开Vertx创业，2014年IPO上市。

Auspex制药

2010年，美国加州的Auspex制药公司和以色列Teva公司也就一个尚未公开的氘化药物达成了合作协议。2015年，梯瓦公司宣布以35亿美元的价格（溢价率42%）将罕见病药物研发公司Auspex收入囊中。这一协议距Auspex公司公布其治疗亨廷顿氏症药物SD-809临床三期积极研究数据过了仅仅不到三个月。

Auspex公司目前有SD-809和处于I期SD-560（氘代吡非尼酮）。SD-809去年因为FDA以需要检测代谢物为由拒绝批准上市，当然该药物如果与丁苯那嗪做头对头临床对比研究估计应该问题不大，关键没有做呀！预计Teva还会重新提交上市，该药物也被期望首个获批上市的氘代药物。

SD-809（氘代丁苯那嗪）

其他制药公司

目前除此之外还有研发的公司有Vertex制药的DNA-PK抑制剂VX-984处于I期临床（最近Merck也以2.3亿美元首付款获得Vertex制药的3个肿瘤药）。BMS公司的NS3/4A 抑制剂BMS-986144治疗丙型肝炎。诺华也在用氘代开发策略来解决PK和药物毒性问题。辉瑞也在根据药物本身的PK和毒性缺陷考虑使用氘代策略。

DeuteRx制药

DeuteRx目前致力于氘代手性切换（DECS）技术平台，以稳定和表征多于13种市售药物的外消旋活性成分的优选对映异构体。手性转换（Chiral Switching），20世纪90年代，许多药物已经从两种稳定的对映异构体的外消旋混合物转变为单一优选对映异构体可以提高药物的有效性降低副作用。成功的案例有 Prilosec®（奥美拉唑）到Nexium®（埃索美拉唑），Zopiclone®（佐匹克隆）到Lunesta®（艾司佐匹克隆）。

氘代手性切换可以替代手性中心的可交换氢原子使得优选对映体稳定，减少构型互换，可以有新的专利保护以及快速的上市销售路径。DRX-065是吡格列酮氘代稳定对映异构体，适应症为NASH和AMN，2016年FDA支持该药物以505(b)2路径进行开发。DRX-164（沙利度胺稳定单一对映异构体）治疗肿瘤、DRX-194治疗儿童镰状细胞病、DRX-184治疗CNS疾病。

公司专注于氘代药物开发治疗罕见病。

代号	阶段	适应症
SD-809氘代丁苯那嗪	NDA 低用药次数、副作用低	亨廷顿舞蹈病，Tourette综合征和迟发性运动障碍
SD-560氘代吡非尼酮	I期	特发性肺纤维化
SD-1077氘代左旋多巴	I期	帕金森

Concert制药

Concert制药成立于2006年4月，联合创始人为Richard Aldrich、Roger Tung和Christoph Westphal，公司特有的氘代化学实体（DCE）平台可以改善现有药物的药代性质和增强安全性、耐受性和有效性，成功率高，此外还可以改善口服生物利用度和半衰期。

目前除了产品线氘代ivacaftor、氘代ruxolitinib、氘代右美沙芬、氘代阿普斯特和氘代羟丁酸钠外，还拥有多个氘代专利。

Euclises制药

Euclises制药成立于2011年的美国公司，2012年种子轮35万美元，2015年190万美元A轮，总计225万美元。公司致力于新一代COX-2抑制剂开发用于治疗肿瘤，可以与EGFR抑制剂和肿瘤免疫疗法联合。公司的CSO是John Talley，美国辉瑞公司的杰出科学家，有25年的药物研发经验，发表50多篇学术论文，拥有200多个美国授权发明专利。他已将数个药物推上临床市场，包括COX-2抑制剂Celecoxib、Valdecoxib、Parecoxib、Deracoxib和Mavacoxib。2014年从中科院广州生物医药与健康研究院（GIBH）获得COX-2抑制剂GIBH-1014（ECP-1014）临床前项目治疗肿瘤而无胃肠道副作用（专利号：CN201210525326.7）。

COX-2抑制剂用于治疗癌症的潜力一直备受关注，美国Euclises 药物研发公司正是一家开发用于治疗癌症的新型COX-2 抑制剂的生物技术公司。广州生物院将联手Euclises进一步发展Euclicoxib候选物，特别是在与COX-2和前列腺素E2（PGE2）相关癌症治疗方面进行合作。

该项目是中美合作开发的全新骨架结构的氘代药物，希望能快速上市，造福患者。

笔者总结：

氘代药物开发是一个很好的改善药物安全性和药代动力学的策略，同时能够绕开相关专利，未来越来越多的手性药物的开发都会用到该策略，SD-809势必会在2017年成为FDA批准上市的首个氘代药物。新药成功率低下的今天，氘代是一个良好的老药再开发的策略。