抗结核药物致肝损伤的预防与治疗药物选择

引用：钟洪兰. 抗结核药物致肝损伤的预防与治疗药物选择[J]. 实用医学杂志,2020,24:3307-3311.

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抗结核药物性肝损伤（ATB⁃DILI）是抗结核药物不良反应的主要表现，发生率高、危害性大，占我国药物性肝损伤的五分之一多，临床表现可为转氨酶一过性轻度升高，严重可引起肝衰竭，甚至死亡，部分患者会因此被迫中止抗结核治疗，结核病的治疗效果大打折扣，甚至引起耐药和治疗失败。

ATB⁃DILI产生的病理过程是抗结核药物或其代谢产物直接毒害损伤肝细胞或抗结核药物及其代谢产物激活触发多种炎症免疫通路造成变态反应性肝细胞免疫损伤和诱导肝细胞凋亡。

ATB⁃DILI可以是转氨酶一过性轻度升高，也可表现为急性肝炎，严重的发展为暴发性肝细胞坏死，少数患者呈慢性肝炎表现。

ATB⁃DILI发生率不同国家和地区不尽相同，有较大差异，多介于2.0% ~ 28.0%之间，究其原因可能与种族、社会经济水平、地域差异、病毒性肝炎的流行情况及研究方法不同有关，包括纳入研究对象不同（结核病程度、分型、合并基础肝病与否、危险因素等）及ATB⁃DILI的诊断标准不同等。

1 ATB⁃DILI的危险因素

明确和了解危险因素对于ATB⁃DILI的预防、及早发现和诊断、及时干预有重要意义。ATB⁃DILI的危险因素可分为宿主因素、药物因素和环境因素。

这些危险因素的提出有助于临床医生有效甄别ATB⁃DILI高危人群。

老年人营养不良、代谢功能减退导致这部分人群发生肝损伤的风险升高；

HIV感染人群也呈现逐年增多态势；

Meta分析显示，合并肝炎病毒感染的结核病患者 ATB⁃DILI 发生率明显高于非肝炎病毒感染结核病患者。

在抗结核化疗中应特别关注合并这些高危因素的易感人群。

如上述危险因素所述，合并用药时肝毒性的叠加和协同作用也是不容忽视的，是ATB⁃DILI发生风险升高的重要因素之一，抗结核药与肝毒性药物合用时，ATB⁃DILI发生率增加。

另外，食品安全、中药炮制污染、环境污染、生活压力大等社会问题也会增加肝功能损害的风险。

2 ATB⁃DILI的发生机制

ATB⁃DILI发生机制较复杂，主要涉及免疫机制、非免疫机制和遗传因素机制等，单一机制引起ATB⁃DILI不常见，多为多种机制递次或共同作用的结果。

非免疫机制主要涉及抗结核药物、活性代谢物及代谢产生的超氧化物、过氧亚硝酸盐、自由基直接进入肝细胞损伤线粒体、微粒体，表现出药物、活性代谢物的直接肝毒性和超氧化物、过氧亚硝酸盐、自由基的氧化应激损伤。

这类ATB⁃DILI具有可预见性和剂量依赖性；免疫机制主要为抗结核药物及其代谢产物激活触发多种炎症免疫通路造成变态反应性肝细胞免疫损伤和诱导肝细胞凋亡，是 ATB⁃DILI 的主要发生机制，表现出不可预见、无剂量依赖性的特异性肝毒性作用。

具体表现：

抗结核药物或其活性代谢物使机体组胺蓄积引发I型变态反应。

活性代谢产物作用于肝脏蛋白质引起损伤和凋亡，产生TNF⁃α和IFN⁃γ等危险信号激活细胞免疫，诱导产生适应性免疫攻击。

部分抗结核药物或代谢产物作为半抗原与宿主蛋白结合以半抗原形成免疫复合物引发Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应而致肝损害，根据识别抗原的不同，表现为自身免疫应答（识别宿主蛋白）和抗结核药物免疫应答（识别抗结核药物或代谢产物）。

适应性免疫攻击可引起肝和肝外损伤，肝外损伤可表现为发热和皮疹等。

3 ATB⁃DILI的临床分型和诊断

根据患者病程ATB⁃DILI可分为急性和慢性，急性病程通常发生在6个月内；临床上ATB⁃DILI绝大部分为急性，胆汁淤积型DILI易进展为慢性。

ATB⁃DILI 临床表现各异，程度不一，无特异性，多发生在用药后 1 周至 3 个月内，主要包括肝脏系统异常导致的临床表现和超敏反应的全身表现，可以是转氨酶一过性轻度升高，严重的发展为暴发性肝细胞坏死。

指南2019根据不同临床表现分为6类，包括肝适应性变化、急性肝炎或肝细胞损伤、急性胆汁淤积、超敏反应性肝损伤、急性肝功能衰竭和慢性肝损伤，囊括了从无临床症状到肝衰竭的所有类型。

肝损伤的诊断往往通过血清生化检查和临床表现得出，而肝损伤是否与抗结核药物存在对应关系需要综合分析，因为影响因素众多，常常很难得出确定性的结论，主要是排除性诊断，可通过RUCAM评分量表完成。

完整、详细地采集患者的既往史、用药史（尤其注意包括中药膳食补充剂等服用史）、过敏史以及危险因素（高龄、酗酒、营养不良、肝病基础等）尤为重要。

由于临床实际情况复杂，确诊ATB⁃DILI通常是困难的。

指南2019推荐RUCAM评分表量化评估作为疑似病例诊断标准。

多篇文献报道，改良的RUCAM评分系统应用于药物性肝损害的诊断，更加简便可行，具有较高的诊断可操作性和准确率，更符合临床诊断。

如上所述，ATB⁃DILI的诊断和分型目前主要是基于血清生化检测指标ALT、AST、TBIL、ALP及R值等动态变化结果进行判断，且R值的动态变化有助于准确地判断ATB⁃DILI的临床类型及其演变。

ATB⁃DILI的确诊和分型对于护肝治疗药物的选择及ATB⁃DILI处置对策具有相应的指导意义，在临床实践中，抗结核化疗前、化疗过程中及时全面的检测上述生化指标及在病程中的不同时机计算R值很重要。

4 ATB⁃DILI的临床处置和治疗药物选择

炎症几乎存在于所有肝病之中，包括 ATB⁃DILI，是肝脏疾病进展为肝纤维化、肝癌的主要驱动。

对于ATB⁃DILI的治疗，应秉承抗炎保肝的理念。

保肝药物品种繁多，保肝机制各有不同，保肝药物的合理使用不仅可使保肝作用最大程度地发挥，而且可以减少不必要的用药。

保肝药物选择原则应考虑药物的护肝机制、肝损伤类型及程度、临床表现等因素，同时应兼顾药物的性价比。

目前临床上主要应用抗自由基、稳定肝细胞膜、降酶退黄药物、多重护肝机制的保肝药物。

降酶退黄药在ATB⁃DILI的治疗中有一定的意义。

ALT主要存在于肝细胞浆中，AST主要存在于肝细胞线粒体；

肝细胞损伤后ALT、AST释放入血，血生化检查转氨酶升高；

高水平ALT可致乏力、恶心、呕吐、纳差、腹胀等消化不良症状；

使用降酶药物可以显著改善转氨酶升高引起的相关症状，如乏力、纳差、恶心等，单纯降酶护肝近期作用肯定，但无肝细胞保护作用，远期疗效差，易出现停药反跳现象。

5 ATB⁃DILI预防护肝的意义

合并基础肝病、致免疫力低下的疾病、合用其他肝毒性药物等危险因素的结核患者预防护肝的意义是肯定的。

无基础肝病等危险因素的结核病患者抗结核化疗预防保肝用药的意义存在争议。

接受标准抗结核治疗方案后的患者约20％只是早期出现单纯的转氨酶升高，通常不需处理可自行恢复。

无合并高危因素（高龄、嗜酒、营养不良、肝炎病毒感染、既往肝病病史、HIV感染）的初治结核病患者预防护肝对抗结核化疗的药物性肝损害发生率无降低作用，与非预防护肝组药物性肝损害发生率无统计学差异。

杨雪迎等研究显示，两组预防护肝试验组的肝损伤发生率分别为 14.7%和 22.4%，而非预防对照组为11.0%，这可能与护肝药本身加重肝脏负担有关，也或与患者的原病（结核病）的分型、严重程度有关。

另一研究发现，对无高危因素（无肝炎、心、肾疾患、糖尿病）的初治活动型肺结核患者预防护肝仅能减少轻度肝损害的发生率，对中重度肝损害的发生率无统计学差异。

一篇纳入了94篇抗结核治疗预防护肝临床研究的Meta分析认为纳入文献质量差，绝大多数研究未进行特定人群和一般人群的亚组分析；大多数为伪随机分组；绝大多数研究未报告随机化方法、样本量的计算、分配隐藏等，无法确定预防护肝作用是否有效。

笔者通过对32篇文献报道的5 507例抗结核药物肝损害的预防用药进行成本⁃效果分析，发现预防护肝用药能有效降低抗结核药物化疗过程中肝损害的发生率（31.48% vs. 16.05%）；注射剂方案与口服用药的预防护肝疗效无显著差异，口服组性价比显著优于注射剂组，相同的护肝疗效口服组的成本远低于注射剂组。

口服2个月的预防疗程可经济、有效地降低ATB⁃DILl的发生。

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