抗结核药物相关性急性肝衰竭

世界卫生组织将抗结核药物分为一线口服类抗结核药物 、注射类抗结核药物、氟喹诺酮类药物、二线口服抑菌类抗结核药物和疗效尚不确切的抗结核药物等，上述药物在使用过程中均可引起不同程度的肝损伤。

急性肝衰竭 (acute liver failure，ALF )是抗结核治疗中少见却最严重的药物性肝损伤，病情凶险，进展迅速，病死率极高，据报道，未经肝移植的抗结核药物相关性ALF患者的病死率达67.1％。

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一、 抗结核药物相关性急性肝衰竭的定义及诊断标准

1.定义 ：

抗结核药物相关性急性肝衰竭 (antituberculosis therapy—associated acute liver failure，ATT-ALF)：使用抗结核药物后出现的ALF，且除外其他可能导致ALF的病因 。

美国肝病研究学会 ( AASLD )将ALF定义为 ：无肝硬化病史的患者在发病 26 周以内出现凝血功能障碍(国际标准化率 INR≥1.5)以及任何程度的意识改变(肝性脑病 ) 。

我国现行指南根据发病时间将AASLD定义的ALF划分为ALF (发病<2 周)和亚急性肝衰竭(发病 2 ～26 周内) 』，但AASLD认为发病时间的长短并不会给ALF患者带来不同的预后和结局 。

2.ATT-ALF 的诊断标准 ：

二 、抗ATT-ALF的发病机制

ATT-ALF的发病机制尚不完全确定，但目前认为的抗结核药物或其代谢产物对肝细胞的直接毒性作用和肝脏对抗结核药物或其代谢产物的特异性免疫反应是ATT-ALF发生的主要机制 。

三、 抗结核药物与基因多态性

不同基因型的药物代谢酶在抗结核药物的代谢转化和毒性产物蓄积等方面存在着明显差异，从基因多态性层面对ATT-ALF的发病机制进行阐释是全球相关研究的热点 。

通常认为，在我国人群中ATT-ALF的发生与N-乙酰基转移酶2（NAT2）、细胞色素P450酶2E1（CYP2E1）以及谷胱甘肽巯基转移酶 (GST)的基因突变存在较明确的相关性。

四 、抗ATT-ALF的治疗和预后评估

1.ATT-ALF的治疗：

ATT-ALF一经确诊引用应立即停用抗结核药物及时住院治疗，建议入住重症监护病房，严密监测和评估病情变化。

其治疗以综合内科最佳支持治疗和重症监护为主，停用所有非必须药物，以防进一步加重肝衰竭，同时注意防治各种并发症，有条件者应在病情评估阶段即开始联系肝移植中心 ，积极完善肝移植术前准备 。

N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)、人工肝支持系统及肝移植治疗是目前明确能够延长ATT-ALF患者生存周期或显著改善预后的有效治疗措施。

NAC：

是人体细胞内还原型谷胱甘肽的前体物质，临床工作中，NAC常作为一类黏痰溶解药应用于呼吸系统疾病，促进呼吸道分泌物的稀释和排出，然而AASLD在2011年更新的ALF处置指南中指：NAC可能有益于药物性肝衰竭的治疗(I级证据 )。

一项双肓的随机对照试验结果显示，I～Ⅱ度肝性脑病的药物性肝衰竭患者静脉滴注NAC后提高了第3周生存率 (NAC组为 52％，安慰剂组为30％ )，而Ⅲ～Ⅳ度肝性脑病的患者不能从中获益，需紧急肝移植 。

另一项Meta分析结果显示，NAC的安全性毋庸置疑 (主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、便秘等 ) ，且能延长未经肝移植和肝移植术后药物性肝衰竭患者的生存期 ，但不能改善总体存活率 。

静脉滴注NAC可以延长早期药物性肝衰竭患者的生存期，使患者有更多机会获得与之匹配的肝源，但目前仍缺乏有关NAC最佳用法和剂量的报道及单独针对ATT-ALF患者的研究。

人肝支持系统 ：

是利用体外装置暂时替代部分肝脏功能，清除、吸附蓄积的毒性代谢产物，补充营养必需物质，维持水电解质平衡，为肝细胞 的恢复和再生创造稳定的内环境 ，同时为早期ATT-ALF患者提供良好的生命支持，使其有机会等待肝移植 。

肝移植：

是目前唯一能显著改善预后、提高ALF患者存活率的挽救性措施 (存活率>80％)，未经肝移植治疗患者的病死率约为67.1％～69.6％ 。

预后评估存在高死亡风险的患者是紧急肝移植的指征，对于这一类患者 ，病情评估阶段即应积极联系肝移植中心。

2.ATT-ALF的预后评估模型 ：

目前国际尚缺乏对ATT-ALF敏感且可靠的综合性预后评估模型，但多项研究结果表明 ：肝性脑病、高胆红素血症、低白蛋白血症、肾功能不全、凝血功能异常等是ATT-ALF的独立危险因素，可作为临床评估的参考。

Kumar 等将血清总胆红素≥108mg/L、凝血酶原时间(PT)≥26s、III-IV度的肝性脑病作为ATT-ALF的独立预测因子进行回顾性研究发现 ，具备其中任意 2 项或更多时患者的病死率为83.3％ (敏感度81.％，特异度 72.7％ )。

终末型肝病模型 ( MELD )常用于评估严重肝病的死亡风险，当 MELD用于评估ATT-ALF的死亡风险时，C统计值为88％，尚不十分理想，可能是由于未将肝性脑病、白蛋白等作为参数引入MELD 公式中，降低了其预测能力，这可作为新的方向以完善可靠的预后评估体系 。

五、抗ATT-ALF的预防策略

由于大多数ATT-ALF发生于抗结核药物治疗后1周至3个月 ，且病初患者常无明显症  ，Miyazawa 等建议在抗结核治疗的前3个月内 ，至少每2周复查1次肝功能，以后可以适当延长间隔。

早期监测是目前预防ATT-ALF发生的最佳策略 ，临床医生应明确告知患者ATT-ALF的危害性及实验室监测的必要性 。

高龄、营养不良、酗酒、遗传易感因素 、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、人免疫缺陷病毒感染以及重症结核病是ATT-ALF的危险因素，对于这一部分存在危险因素的患者，更应积极加强肝功能监测：在抗结核治疗的前2个月，每1～2周监测肝功能1次，若肝功能正常可延长至 每月监测1～2次 。

此外，对于存在危险因素的患者，可于抗结核治疗开始的同时，给予预防性保肝治疗，无危险因素的患者是否应常规预防性给予保肝治疗尚存在争议 。

Hy法则是美国食品药品监督管理局用于评估新药肝毒性反应的参考标准 ，其内涵为在无胆道梗阻的情况下，若出现ALT>3×正常值上限(ULN)且TBiL>2×ULN，即使立即停用相关药物，仍有至少 10％的风险发生ALF。

Robles-Diaz等对Hy法则进行了优化，将优化后的法则作为ALF发生的征兆，其标准为：无胆道梗阻的情况下出现AST>17.3xULN，TBiI>6.6×ULN ，且AST:ALT>1.5预示将要发生ALF(敏感度80％，特异度 82％)。

Hy法则的应用有利于ATT-ALF的预判和早期干预，可作为预防ATT-ALF的措施之一，但其前瞻性有待在我国人 群中进一步确认。

虽然ATT-ALF是一种极少见的不良反应，但我国接受抗结核治疗的患者众多，发生ATT-ALF者并不罕见，临床工作者应注意ATT-ALF的诊断是一种除外性诊断，需严格排除其他原因导致的ALF。

特异性免疫机制很可能是ATT-ALF发生发展过程中的关键所在。

在我国人群中ATT-ALF的发生与NAT2、CYP2E1、GST等基因的突变存在较高的相关性，应用基因多态性理论调整抗结核药物的剂量，或可从基因层面降低不良反应的发生。

NAC、人工肝支持系统及肝移植治疗是目前明确能够延长ATT-ALF患者生存周期或显著改善预后的有效治疗措施。

MELD评分是现阶段较好的死亡风险评估模型，但由于公式中未引入肝性脑病等参数，预测能力有所局限，临床工作中不能完全依赖其评估结果。

抗结核药物治疗开始后，临床医生应督促患者积极监测肝功能 ，对于存在高危因素的患者，在加强肝功能监测的同时还应给予预防性保肝治疗。

在抗结核治疗中应用Hy法则提前评估ATT-ALF发生的风险，将有利于及时发现病情 和进行早期治疗。

总而言之，要求患者严格进行随访是预防ATT-ALF的核心措施，只有做到早期发现、早期诊断、早期治疗才能真正降低ATT-ALF的病死率。

摘自: 霍震宇, 郭述良, 彭丽. 抗结核药物相关性急性肝衰竭研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2015,38 (12): 921-924.

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