如何认识脓毒症肝损伤
如何认识脓毒症肝损伤
作者：丁仁彧,林园,马晓春
来源：中国实用内科杂志,2018,38(11):998-1001.
摘要 ：
脓毒症肝损伤发病率和病死率高，越来越引起临床医生的重视。肝脏在脓毒症病理生理过程中发挥着重要作用。脓毒症中，肝脏介导的炎症和免疫反应是一把“双刃剑”，在清除细菌和毒素的同时，也可引起炎症级联反应、免疫抑制和器官损害。文章总结了脓毒症肝损伤的基础研究进展及临床表型，也探讨了脓毒症肝损伤的治疗策略。
精彩文章：
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脓毒症相关肝功能不全和肝功能衰竭的发生率分别为 34％ ~46％和 1.3％ ~22.0％。
肝功能衰竭的发生率低于其他器官衰竭的发生率，可能与肝脏的高再生能力有关。
我们的前期研究表明，脓毒症肝损伤的发生率约为 30%，肝功能异常组住ICU 期间病死率 (34.7%) 明显升高，无肝功能异常组为 13.9% 。
可见，肝脏是脓毒症中最常见的损伤器官。
肝脏在脓毒症的发生发展中起关键作用。
1 脓毒症肝损伤的机制
肝脏介导的脓毒症炎症和免疫反应是一把“双刃剑”，一方面有助于清除细菌和毒素，另一方面会导致炎症、免疫抑制和器官损伤。
1.1 细菌清除
脓毒症时，肝脏是炎症反应的主要部位。
动物模型显示，60% 以上的细菌经静脉注射后 10 min 内被困在肝脏中，超过 80% 的细菌可以在 6 h 后被困在肝脏。
肝损伤与细菌清除失败导致的菌血症风险增加有关 , 肝硬化是细菌感染的独立危险因素。
肝脏中的多种类型细胞在细菌吞噬和清除中起作用。
Kupffer 细胞、肝窦内皮细胞(LSECs) 和星状细胞是抵御血源性细菌移位的第一道防线。Kupffer 细胞还与血小板和中性粒细胞协同，一起从血液中清除细菌。
在内毒素血症和脓毒症时，中性粒细胞通过 Kupffer 细胞分泌的趋化因子在肝窦中迁移并累积。
然后，中性粒细胞和血小板相互作用，促进中性粒细胞胞外陷阱 (NETOSIS)释放，以捕获和消除微生物。
1.2 肝脏介导的促炎反应
在有害细菌和 ( 或 ) 内毒素攻击后，Kupffer 细胞会产生和释放促炎介质，如肿瘤坏死因子 (TNF)-α、白介素 (IL)-1、IL-6、干扰素 (IFN)-γ、IL- 8 和单核细胞趋化蛋白 1 及一氧化氮 (NO) 和活性氧。
肝脏自然杀伤 (NK) T 细胞在脓毒症的局部和全身促炎反应的发展中起着关键作用。
NKT 细胞占肝脏总 T 细胞群的 10%~20％，比例高于其他器官。
在脓毒症早期阶段，NKT 细胞的主要作用是促炎，诱导 Th1 型反应。
在慢性脓毒症期，NKT 细胞的细胞因子谱可转变为 Th2 型应答，参与炎症消退或者免疫抑制。
此外，LSEC、肝星状细胞和肝细胞也参与炎症和趋化因子的产生。
LSEC 和肝星状细胞通过模式识别受体 ( 如 TLR) 识别病原体中的致病配体，并作为肝脏抗原呈递细胞(APC)，与 Kupffer 细胞共同激活肝脏中的 NKT 细胞和 CD4 + 和 CD8 + T 淋巴细胞，并将中性粒细胞募集到肝脏。
脓毒症时，上述炎症和免疫细胞的大量浸润，会引发失控的炎症反应，进而造成肝细胞坏死和细胞凋亡，导致脓毒症肝损伤甚至肝衰竭。
1.3 肝脏介导的免疫抑制
除了促炎细胞因子产生，肝脏免疫细胞还同时诱导抗炎介质，如 IL-10、转化生长因子 β 和糖皮质激素的产生，避免发生过度的炎症和免疫反应。
许多类型的肝脏定居细胞具有免疫调节功能，诱导肝脏对毒素的耐受，保护器官免受伤害。
内毒素耐受是脓毒症中免疫抑制的主要机制之一。
虽然这种效应可以防止脓毒症或全身性炎症的发展，但它也是免疫抑制和死亡的主要原因。
在脓毒症、急性肝衰竭和肝硬化患者中可观察到内毒素耐受。
当用脂多糖 (LPS) 刺激时，这些患者的单核细胞比来自健康对照组的单核细胞产生更少的TNF-α 和更多的 IL-10。
抗原呈递能力在这些耐受细胞中受损，导致人类白细胞抗原 (HLA)-DR 和一些共刺激分子的表达降低。
当这些细胞暴露于进一步的内毒素激发时，它们产生抗炎细胞因子而不是促炎细胞因子进而诱导免疫抑制。
骨髓来源的抑制细胞 (MDSCs) 在脓毒症时募集到肝脏部位诱导免疫抑制。
在盲肠结扎穿孔 (CLP)或 LPS 处理的小鼠肝脏中，MDSCs 数量是对照小鼠的 2~3 倍。
Sander 等发现肝细胞特异性 MyD88/NF-κB 依赖性 IL-6 细胞因子和肝细胞糖蛋白(gp130) 信号通路对 MDSCs 的动员和累积至关重要。
脓毒症小鼠 MDSCs 具有控制炎症反应和保护肝脏免受炎症损伤的巨大潜力。
肝脏 MDSCs 通过分泌精氨酸酶 1 和 NO 合酶 2 对 CD4 + 和 CD8 + T 淋巴细胞增殖强烈抑制。
MDSCs 产生 IL-10 和转化生长因子 -β 等抗炎介质，并抑制促炎细胞因子生成。
在脓毒症时，肝脏促炎和抗炎反应之间的平衡是至关重要的。
肝 Kupffer 细胞、NKT 细胞、CD8 + T细胞、CD4 + T 淋巴细胞、MDSCs、APCs 和其他肝脏定居细胞与循环免疫细胞相互作用，以调节局部和全身促炎和抗炎的平衡。
平衡的促炎和抗炎反应利于细菌清除和炎症消退，从而促进脓毒症的恢复。
引起过度促炎反应的感染可导致全身性炎症反应，从而造成肝脏等器官损伤，增加患者病死率。
相反，大量抗炎介质的产生可抑制促炎反应，并损害清除细菌和 LPS 摄取的能力，不利于感染的控制，增加再感染和肠源性感染的易感性。
肝脏内毒素耐受以及MDSCs 等介导的免疫抑制，可能是慢重症以及脓毒症慢性期发生 ICU 获得性感染的重要机制。
2 脓毒症肝损伤的临床表型
我们团队前期研究总结了 49 例脓毒症肝损伤的临床表型，其中高胆红素组占 34.7%，高转氨酶组占 44.9%，高胆高酶组约 20.4%。约 55.1% 脓毒症肝损伤发生于入 ICU 2 d 内。转出 ICU 时，约 69.4%患者的肝功能未完全恢复，其中高转氨酶组肝功能恢复率最高 (45.5%)，高胆红素组最低 (11.8%)。
2.1 缺氧性肝炎
缺氧性肝炎 ( 也称为休克性肝脏、缺血性肝炎或缺氧性肝损伤 ) 由低氧血症或低灌注引起。此外，肝窦内皮细胞损伤、微血栓形成等也可降低肝脏的组织灌注。
重症患者缺氧性肝炎的发生率约为 10％，并且与院内病死率 ( 约为 50％ )相关。
缺氧性肝炎的临床标准包括呼吸或循环衰竭；血清氨基转移酶水平突然升高 ( 通常 > 正常水平上限的 20 倍 ) ；并排除其他急性肝细胞坏死原因，如急性病毒性或药物性肝炎。
在最初的缺氧性肝损伤后，约 1/3 患者发生胆汁淤积性肝功能障碍。
2.2 脓毒症引起的胆汁淤积
胆汁淤积是脓毒症的常见并发症，其原因可能是胆汁形成受损 ( 肝细胞胆汁淤积 )，也可能是小胆管或大胆管胆汁流动不良 ( 胆管胆汁淤积 )，不一定是胆道梗阻。
脓毒症患者出现胆红素升高时，要检测直接胆红素和间接胆红素以及尿胆原等指标，并进行床头超声观察肝内外胆管是否扩张，进一步明确胆红素升高的原因。
在胆汁淤积条件下，血清胆汁酸浓度增加，会对器官功能产生负面影响，导致葡萄糖和脂质代谢受损，免疫反应受抑制，血管扩张和肾功能受损。
胆汁酸超载导致氧化应激增加，细胞膜通透性增加，胆汁转运蛋白从质膜至胞质再生及收缩受损。
血浆胆汁酸水平在预测脓毒症患者的短期病死率方面优于胆红素水平。
脓毒症患者的胆汁淤积和黄疸与感染风险增加有关，包括细菌移位、胃肠道并发症和肾功能衰竭，从而导致至少 2 倍的病死率。
2.3 继发性硬化性胆管炎 (SSC)
重症患者硬化性胆管炎，也称为 SSC 或缺血性胆管病，其特征是炎症、纤维化和胆管破坏。
SSC 与肝硬化的快速进展相关。
作为一种潜在的机制，胆管上皮细胞极易受到缺氧影响，从而引发不同形式的细胞死亡，如细胞凋亡或坏死。
重症患者 SSC 的主要危险因素是严重的全身性低血压，创伤或急性呼吸窘迫综合征以及全身炎症反应综合征，这表明缺血和炎症是SSC 的主要诱因。
3 脓毒症肝损伤的治疗策略
早期有效的原发病治疗是防治脓毒症缺氧性肝炎和胆汁淤积的基本策略。
早期液体复苏和应用血管活性药物是脓毒症和感染性休克治疗的基石，有助于改善肝脏灌注并预防肝功能障碍。
有趣的是，研究表明儿茶酚胺特别是肾上腺素，可诱导 LPS 样炎症反应，激活 α1- 肾上腺素受体，收缩微血管，这可能加剧脓毒症期间肝功能障碍。
迄今为止，还没有针对缺氧性肝炎的特异性治疗方法。
他汀类药物可能有保护作用，一项临床研究显示，在 ICU 入院前的他汀类药物治疗可能会降低危重患者缺氧性肝炎的发病率。
使用强化胰岛素治疗来严格控制血糖已被证明可减少胆汁淤积。
与肠外营养相比，肠内营养可降低胆汁淤积、保护肠道屏障、减少肝脏代谢相关并发症以及维持肠肝循环。
因此，应尽可能在脓毒症肝损伤患者中尝试肠内营养。
无论给药途径如何，都应避免摄入过多的热量，以免加重肝脏脂肪变性。
支链氨基酸以及鱼油等对脓毒症肝损伤的有益作用尚未得到临床研究证实。
动物研究表明，皮质类固醇能够重建胆汁转运，对脓毒症诱导的胆汁淤积具有免疫调节作用。
然而，皮质类固醇激素在脓毒症及感染性休克的治疗仍存在争议，因为它是一把“双刃剑”，在抗炎的同时，糖皮质激素会抑制免疫功能。
值得注意的是，在亚组分析中，皮质类固醇治疗的患者在 ICU 第 1 周肝功能衰竭的改善速度明显快于无皮质激素治疗的患者，但这种效应与病死率降低无关。
我们在临床上也有应用糖皮质激素治疗脓毒症胆汁淤积的成功经验，需要综合评估肝损伤的类型、原发感染控制情况等因素，把握好激素应用的时机，剂量和疗程。
对于原发感染得到有效控制，除外胆道梗阻等因素，直接胆红素水平仍居高不下的患者，可以尝试短疗程的糖皮质激素治疗。
使用新鲜冰冻血浆的高容量血浆置换对于脓毒症肝损伤 ( 高胆红素血症 ) 患者来说是一种不错的选择。
高容量血浆置换改善了急性肝功能衰竭患者的无移植存活率，并且降低了全身炎症反应。
此外，近年来兴起的胆红素吸附技术疗效确切，相对于血浆置换具有出血风险小等优势，但是价格昂贵，其疗效仍需临床进一步验证。
血浆置换及胆红素吸附等技术多与连续性血液净化技术联合应用治疗脓毒症肝衰竭。
有关这些技术在脓毒症肝衰竭中应用的指征和时机尚无定论，多是参照药物、毒物、酒精、肝炎等病因所致肝衰竭的标准执行。
肝衰竭诊断标准一般包括血清总胆红素 (TBIL) ≥ 171μmol/L或每日上升≥ 17.1μmol/L、血浆凝血酶原活动度(PTA) < 40％等。
然而，脓毒症本身也可导致凝血功能障碍，以消耗性凝血病为主要表现 ( 肝衰竭引发的凝血病以凝血因子合成不足为主 )。
所以，即便肝功能未见明显异常，脓毒症也可能引起 PTA 下降。
因此，PTA 等指标是否适用于脓毒症相关肝衰竭的诊断仍有待进一步探究。
值得一提的是，上述这些技术都属于对症治疗手段，脓毒症肝衰竭患者的转归往往取决于原发病情况，而这些技术为此类极危重患者的恢复赢得了宝贵的时机。
脓毒症肝损伤患者也易合并凝血功能障碍，一方面由于肝脏合成凝血因子的能力降低，需要外源性补充凝血因子，同时要注意维生素 K 的补充。
另一方面，还要警惕输注凝血因子可能加重微血栓形成。
因此，在脓毒症肝损伤患者发生严重凝血功能障碍，甚至弥散性血管内凝血 (DIC) 时，应该细致分析患者病情，细致解读凝血指标的变化，制定最佳治疗方案，避免盲目的输注血制品。
最后，由于重症患者应用药物的种类较多，发生肝脏损伤时，要避免应用肝毒性的药物，最大限度的降低肝脏损伤的风险。
4 结语
脓毒症导致肝脏损伤，肝脏损伤加剧了脓毒症的严重程度。
通过调节炎症和免疫反应，从而减轻肝脏损伤，恢复肝脏促炎 - 抗炎反应的平衡，有助于降低脓毒症的发病率和病死率。
脓毒症相关肝损伤的病理生理机制仍有待进一步探究，调节肝功能和肝脏免疫反应可能成为治疗脓毒症的新策略。
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