透过输液量，开始思考钠摄入（输液诱发的院内危害）
输液诱发的院内危害：
透过输液量，开始思考钠摄入
重症医学重症行者翻译组 程抗 翻译，张美齐 校对
摘要
目的：医源性液体过负荷是院内静脉输液治疗的潜在副作用。钠输入作为造成伤害的独立因素鲜少有被关注到。通过这篇叙述性综述，我们旨在证实以下假说：大量液体诱发的危害不仅是由输液量引起的，而且还由其中向住院患者输入的钠引起的。
方法
我们展示了在住院期间使用的钠的量如何轻易超过常规饮食中的钠摄入量。大量的钠负荷是由等渗维持液疗法和液体蓄积引起的，后者是指以溶解药物的形式无意地向患者使用的大量液体。在生理学一节中，我们详细介绍了肾脏对于急性钠负荷的处理是有限的。我们证明了随之而来的水潴留如何是一种耗能的分解代谢的过程，以及如何需要游离水来排泄大量的钠负荷。我们量化钠诱发的液体潴留的影响范围，并讨论其潜在的临床影响。最后，我们提出了预防措施，讨论了低钠维持液治疗的益处和风险，并探讨了减少液体维持泵入中的含钠量的方案。
结论
等渗性维持液和液体蓄积引起的钠负荷是导致额外的且可避免的液体平衡失控的原因，并可能产生临床后果。另外，钠过负荷的处理以提高分解代谢为特点。减少钠负荷和液体潴留的简便而有效的措施包括选择低渗而非等渗的维持液策略（或在通过其他来源能够提供足够的游离水时避免使用这些等渗液），并尽可能用5％葡萄糖液来溶解药物。
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介绍
静脉输液治疗与广泛的有害后果有关。众所周知的例子是与使用0.9％NaCl和特定胶体溶液相关的不同临床问题。液体疗法的有据可查和最严重的副作用仍然是液体超负荷，这是重症患者和外科患者发病和死亡的独立危险因素。过多的液体量一直被认为是医源性液体超负荷的根本原因，并已成为围手术期和重症监护医学领域的主要研究课题。但是，另一个重要的、迄今为止仍被忽略的因素是钠的使用量。
在ICU内，钠的最大负担源于维持性液体治疗，这用来满足患者每日对液体和电解质的需求。此外，大量的钠来自液体维持性泵入，这通过使用大量液体用于静脉药物治疗或保持静脉通路畅通。由于0.9％氯化钠经常用于此目的，因此可能会无意中使用大量的钠。
本篇叙述性综述的目的是提高对住院患者输注大量钠盐引起的液体潴留的关注。我们总结了生理背景并解释了为什么肾脏处理钠的效率低下且耗能。我们试图量化钠引起的液体潴留并评估其临床影响。最后，我们讨论了各种预防和治疗选择，特别关注可避免的钠摄入。
医院是一个“富含钠的环境”
Intersalt的研究评估了全球52个国家的钠摄入量，发现钠排泄量（以及摄入量）范围很广，中位数为每天1至246 mmol。根据大多数健康组织的说法，健康的饮食每天摄入钠不超过2.3克（100毫摩尔），并且每天可摄入2–2.5升的充足水分以有效地排出溶质。结果，健康饮食的平均钠水比约为40–50 mmol / L。与正常饮食中钠的摄入量相比，住院患者每天摄入的钠过多。
医院中钠的重要来源是维持性液体疗法的广泛使用。在澳大利亚和新西兰的46个ICU中进行的一项前瞻性单日流行率调查显示，维持液和替代液占每日总的钠输入量220 mmol（5 g）的30.9％，并且与通常的看法相反的是，这比复苏液体的含钠量还要高。在一项14654名患者参与的回顾性研究中，我们证实了维持液和替代液是钠输入的最大来源，这表明这些液体所占的液体负荷比复苏液体、血液制品和肠内营养所占的液体负荷总和还要大。无处不在的、为此目的开出的等渗溶液处方使得维持液治疗引起的钠负荷已大大增加。表1说明了与健康饮食中钠含量的巨大差异。例如，即使2升乳酸林格氏液中的钠含量也超过了世界上钠摄入量最高的国家的每日钠摄取的中位数。
医院中第二种主要的钠来源——这次是无意的——是将药物溶解在0.9％NaCl中以实现静脉内给药的习惯。Bihari等证实药物静脉推注占总的钠输入量的12.3％、药物输注占8.6％。我们前面说的液体蓄积——那些作为溶解药物的载体或为保持静脉通路开放而无意中累积的液体量是每日输液的最大来源——占液体总摄入量的32.6％。两项研究均揭示了液体蓄积是院内无意中发生的钠输入的最大来源。除了很多药物自身就含钠以外，静脉内给药的溶解需求使得活性物质被制作成更易溶于水的钠盐。例如，与其呈酸性形式的最小溶解度（1：800）相比，呈盐形式的丙戊酸在水中的溶解度非常高（1：0.4）。总结ICU中最常用药物的钠含量的综合列表显示，抗生素的含钠量尤其高。泡腾药也因含钠量高而广为人知。
钠输入突然增加在生理上的处理
肾脏排泄钠的效率低下，导致液体潴留
早在19世纪，就已证明在钠负荷突然增加之后，肾脏能够以摄入速率排泄钠的过程延迟了3天。之后的实验表明，当钠摄入量增加到每天约3.2 g（±150 mmol）时，采用低钠饮食（每天0.5 g或±20 mmol）的正常志愿者的健康肾脏在适应上出人意料地缓慢。需要五天的时间来调整肾脏排泄与摄入量之间的关系，在第一天仅排泄了大约一半的过量摄入的钠，钠的正平衡导致体液潴留并且体重增加超过1公斤。一旦恢复了基线饮食摄入量，又要花费几天的时间来减轻已增加的体重。考虑到健康的肾脏每天要过滤全部血浆6次，因此这种肾脏钠处理的缓慢速度是非常显著的。但是，健康的肾脏似乎无法成功处理比正常饮食摄入量高数百毫摩尔的额外钠负荷。然而，从进化的角度来看，这是完全合理的。的确，与脱水和钠丢失相比，钠摄入量突然（主动的）达到峰值在进化过程中实际上是不存在的问题。因此，可以理解的是，包括人类在内的食草动物和杂食动物都倾向于保留水和钠，代价就是排泄钠的能力很差。肾单位缺乏主动分泌钠的专用机制这一事实可以说明这一点，而钠的保留是醛固酮介导的容量保持的生理学核心。
潴水是一种耗能的分解代谢的过程
钠摄入增加后，需要通过游离水的增加来保持体液水渗透压。与直觉相反，在增加食盐摄入量之后，水的摄取（因口渴或其他原因）并非是重新调整渗透压最重要的影响因素。在长期增加钠摄入量后，人类受试者甚至表现为摄入更少的水。产生内源性水过剩的主要机制是肾脏通过浓缩尿液减少游离水流失的能力。不幸的是，作为对钠摄入量增加的响应，无溶质水的重吸收是有代价的。多项研究表明，尿液浓缩需要在肾髓质间质中聚集尿素，以提供必要的渗透驱动力。多余尿素的释放是一个能量密集的过程，它需要显著的、受糖皮质激素驱动的分解代谢的重组优化和更高的耗能。在动物研究中，该过程甚至显示出导致体重下降。
如果没有提供足够的游离水，则很难排出溶质
多余的钠终究需要排出体外。鉴于以上讨论的进化适应性，肾脏浓缩钠的能力被限制为血浆钠浓度的约2倍。这与其他溶质能被浓缩至超过其血浆值的10至1000倍形成鲜明对比。当肾钠浓度达到最高水平（250–300mmol/升）时，肾脏需要摄入额外的游离水以增加尿量来排泄额外的钠。因此，当无法获得足够的游离水时，排泄钠会更加困难。水摄入受限是许多外科和危重症患者的典型情况。近几十年来，在两个大型荷兰人群中观察到了ICU获得性血钠异常的发生出现从低钠血症向高钠血症的明显转变。可能的原因包括越来越受限的补液策略、利尿剂的使用以及富含钠的输液的使用。
此外，除钠之外还需要排泄其他溶质。由于葡萄糖代谢紊乱、渗透疗法或由（过度）消化和持续的分解代谢引起的尿素水平升高，许多危重症患者发生渗透性利尿。排泄溶质的必要性是在缺少其他水来源时不要忽略低渗维持液的主要原因。低渗溶液可提供排泄住院患者中常见的钠和其他溶质负荷所需的游离水。
一个巴掌拍不响！氯化物的作用是什么？
一个重要方面是钠通常与氯化物共同使用。众所周知，氯化钠会引起肾脏血管收缩，导致肾血流量减少和肾小球滤过率降低，而不是其他钠盐如碳酸氢钠。这解释了为什么在推注2 L的Hartmann溶液（Na 131mmol/L，Cl 111 mmol/L）后，与等量的0.9％NaCl相比，前者的水和钠的排泄效率更高。通过使用平衡溶液（例如，林格氏乳酸盐，哈特曼氏溶液）可以部分避免钠和氯化物的共同给药，因此就液体潴留而言，平衡溶液是优于0.9％NaCl的。平衡溶液通常每升包含100-110 mmol的氯化物，而在0.9％NaCl中氯化物含量为154 mmol/L。但是，在有关由于维持性液体疗法引起的钠过负荷的讨论中，平衡液的价值不是用来权衡0.9％NaCl的使用，而是用来权衡低渗液体的使用策略。等渗的平衡液仍将比低渗液体含有更高的钠和氯负荷（同见表1）。即使是不平衡的低渗维持液中的氯化物含量（例如，含NaCl 0.18–0.45％的葡萄糖液或5％右旋糖酐）也不太可能引起大量的液体潴留，因为它们的氯化物含量远低于人体血浆中的氯化物含量，接近于饮食中的摄入量。值得注意的是，当以氯化钾的形式提供必要的补钾治疗时，平衡溶液相对于0.9％NaCl的优势会进一步降低（尽管可以通过使用磷酸钾来解决此问题）。
钠给药的临床后果
与低钠的替代液相比，富含钠的维持液能引起明显的液体失衡，这与输液量无关。
量化由液体疗法引起的钠诱导的液体潴留的效应大小具有挑战性。不同的实验表明，0.9％NaCl的排泄速度比低渗溶液的排泄速度更慢。然而，这些研究仅评估了单次液体推注的短期效果。在一项连续进行超过六天的研究中，有12名外科手术患者分组接受每天3升的0.9％NaCl或5％右旋糖酐。0.9％NaCl组输入了约1000 mmol的钠，并最早在术后第二天就形成了超过3 L的液体正平衡。右旋糖酐组在术后第一天出现轻度低钠血症，但随着液体负平衡（到第4天约为2 L）的发展而迅速改善。遗憾的是，这项研究设计同时改变了输液量和钠含量，从而不能单独以钠的使用量来评估液体的积聚程度。
我们自己的两项研究，即MIHMoSA和TOPMAST研究，其主要目标是使用两种常见的维持液方案来衡量钠诱导的液体潴留效应的程度。在MIHMoSA研究交叉试验期间，我们评估了12个健康的志愿者的累积液体平衡，他们在两个单独的48小时研究期间内均不口服任何液体。他们接受了钠浓度为154 mmol / L（Na154）或54 mmol / L（Na54）的维持液输入，剂量为25毫升/千克体重/日。在接受Na154治疗的患者中48小时后的累积液体平衡为正的590 mL（95％可信区间为450-729）。TOPMAST这项双盲随机对照试验使用几乎相同的研究设计、相同的输液量和相似的输注速度，评估了70名肾功能正常、刚接受了大型胸外科手术患者的累积液体平衡。尽管两组的研究以外的液体来源和通过出汗排出的液体丢失几乎相同，Na154组在48 h时评估的累积液体平衡仍为正的887mL（95％可信区间为CI 380-1394）。结果，液体中的钠被认为是导致额外液体潴留的原因，液体潴留量为总输注量的22％（95％可信区间为CI 10–34％）。图1显示了原始论文中报道的两项研究中发生的累积液体平衡，并对其进行了重新调节以进行最佳比较。
钠引起的液体潴留与较差的临床结果相关？
长期以来，在脓毒症和危重患者中累积液体正平衡是与不良结果相关的[5]。在围手术期中，令人信服的是，限制性液体疗法优于更宽松的液体疗法。鉴于专门研究的缺乏，由钠而非容量引起的液体潴留的特定临床影响是难以被证明的。然而，各方面证据暗示了其临床重要性。首先，与低钠替代液体相比，富含钠的围手术期液体治疗可使体重增加2至3 kg，这与围手术期发病率增加相关。其次，一项对50名机械通气患者的前瞻性观察研究表明，正性钠平衡与第二天PaO2/FiO2下降和机械通气时间延长有关。有趣的是，这些不良的呼吸结果与累积的液体正平衡无关。最后，在TOPMAST研究中，Na154组的治疗被中止了，因为有17%的病例在临床或者影像学上出现液体过负荷而需要使用利尿剂，这种情况在Na54组的发生率为3％（p = 0.05）。而阐释尿素的分解代谢过程以促进尿液浓缩在临床上的影响，以及提供足够的游离水以帮助钠排泄的重要性方面的研究更是少之又少。鉴于医院中广泛使用富含钠的溶液，迫切需要相关的科学努力。
液体平衡需要一个均衡的观点
不能忽略的是，液体的正平衡通常是疾病严重程度的标志，而不是危害本身的起因。事实上，明显的液体正平衡通常是不可避免的，因为这不仅是液体治疗不恰当的结果，还是对某些临床情况——如血容量不足、血管舒张和毛细血管渗漏——作出反应的生理过程的结合。因此，在血容量正常甚至血管内低血容量时，患者的液体平衡可以是正的。图1显示，与MIHMoSA实验中的健康志愿者相比，TOPMAST的两个治疗组均存在更高的累积液体平衡。这种差异无法通过研究之外的液体净输入来解释。似乎在TOPMAST研究中，肾脏保留了静脉内液体以用来平衡血管扩张、血容量不足和/或与手术/麻醉相关的内皮通透性增加。忽视这一现实，力求达到一个绝对的“神奇数字”甚至液体零平衡可能是有害的。RELIEF试验中限制性液体组的患者更容易进展为AKI的这一结果提醒我们，限制液体很容易矫枉过正。尽管需要谨慎和细致地考虑累积液体平衡，但事实仍然是，医源性液体过负荷确实存在，并且在缺乏最佳参数的情况下，许多临床医生会使用液体平衡来判断是否需要进行临床干预。因此，我们坚信，避免任何有可能进一步破坏液体平衡的额外因素是非常重要的。钠引起的液体潴留是这些因素之一。
简化钠的迷局
众所周知，防止液体过负荷是非常困难的，而为危重症和外科手术患者确定最佳的液体量是最具挑战性的临床决策之一。相反，避免不必要的钠过负荷也许会容易得多。因此，在应对医源性液体过负荷的斗争中，减少钠负荷可能是一种直接可行的选择。幸运的是，寻找可以避免的钠来源并不是极具挑战性的事情，因为其中有两个就近在眼前。
第1步：停止液体蓄积！
尽可能地使用葡萄糖液或5％右旋糖酐来溶解药物可以大大减少不必要的钠使用。对具有高口服生物利用度的药物而言，口服或肠内给药是值得应用的替代方式。表2提供了在重症监护中使用的最常见药物每次用药的文献搜索结果，无论是间歇性还是连续性通过注射泵进行。值得注意的是，出乎意料的只有极少数药物必须使用0.9％氯化钠作为溶剂。这对大多数医生来说实在是一个不幸的习惯。一项在三级医院ICU中进行的前瞻性的前后对照研究论证了通过干预液体蓄积和维持性液体的种类来降低总钠（和氯）负荷的可行性。每天使用的钠量几乎减少了一半，降至中位数109 mmol（IQR 77-288），从而减少了每日液体平衡和电解质紊乱。
第2步：采用低渗维持液策略，同时预防低钠血症
首先，我们要强调的是，理想情况下应口服或肠内摄入必要量的水和电解质。仅在患者既无法摄取食物或液体也无法接受（肠外）肠内营养的情况下，才应开具静脉维持液疗法。一旦其他来源提供了足够的游离水来排泄钠和其他溶质，维持液就变得多余了。在另一方面，禁止在医院或ICU使用所有维持液将会导致许多患者无法排泄必要的溶质，特别是由于血管内液向组织间隙转移的（情况）。由过于严格的补液策略导致急性肾损伤引发的随之而来的风险是不可接受的。我们要强调的事实是，维持液与复苏液（本质上是等渗的，并且经常是在血流动力学监测指导下使用）或替代液不同，它是用于弥补丢失的液体或持续的液体丢失，例如在发生腹泻、发热、脱水以及通过不同类型的引流管造成的丢失等情况时。维持液应只用于满足机体对水和电解质的日常需求，因此应尽可能接近健康的饮食摄入量（表1）。从该角度来看，它们应包含游离水，并且钠含量应低。
凡事都有两面性，低渗维持液策略最令人担忧的考量是低钠血症的发生。这就是为什么对维持液的理想钠含量存在着大量激烈争论的原因。院内低钠血症主要是由于抗利尿激素（ADH）的作用引起的，ADH是一种渗透调节性激素，可防止高渗的发生。然而，在血容量不足（隐匿性或其他）时，在生理上容量调节是优先于渗透调节的。如果随后ADH水平在没有渗透压刺激的情况下上调，并且未充分使用替代液或复苏液来纠正低血容量，则可能会发生低钠血症。小儿患者对这种由电解质紊乱引起的症状（主要是神经系统的）尤其敏感。现在的问题是，提倡对所有住院患者使用等渗维持溶液以避免少数患者发生低钠血症是否合理。这在重症监护环境中尤其值得商榷，在那里存在其他钠源，并且每天通过床旁分析多次测量钠。当前，几乎没有证据证明临床上相关维持液引起的低钠血症。即使在该主题的关键儿科试验中，也没有患儿出现有症状的低钠血症。低渗组中有7/338例患者（2％）发生癫痫发作，相比之下等渗组中有1/338例患者（0.3％）发生癫痫发作（p = 0.07），但是所有病例都出现在既往患有癫痫疾病的患者中。在TOPMAST试验的成年患者中，大多数低钠血症病例是轻度的、无症状的。Bihari等人的结果表明，减少维持液以及液体蓄积的钠和氯对低钠血症的发生率或严重程度并无差异。
备注：
D5％ 5％右旋糖酐
G5％ 5％葡萄糖
a 一些来源报告说，在5％葡萄糖中的稳定性低于4小时
b 与水复溶后
c 用水或0.9％氯化钠复溶后
d 可用5％葡萄糖，但可能因美拉德反应而不稳定
e 主要是商业上预先稀释的，溶剂因品牌而异
f 所需的最小稀释容量：400毫克+80毫克/5毫升溶解成75毫升
g 5％葡萄糖的pH值必须在5.5左右，否则稳定性会降低
h 在NaCl中稀释时，避免使用聚氯乙烯（PVC）（在5％葡萄糖中需要pH值约为9时药物才会吸附到PVC上）
i如果pH <5.5–7，可能会产生沉淀
j取决于初始浓度
尽管严格来说并非不能溶于0.9％NaCl中，但建议使用5％葡萄糖来防止由于氧化而导致显著的药物损失
为了在进行维持液治疗时考虑到以上所有因素，我们提出了图2中的计算流程。起始点是指南建议的剂量：1mmol钠/千克体重/日和25 ml液体量/千克体重/日。我们提出的流程图考虑了其他的液体来源、液体蓄积引起的钠负荷以及由可疑或确诊的低血容量引起的低钠血症的风险。该计算流程基于包括对低血容量（隐匿性或其他）和持续液体丢失的警惕态度以及对高危患者更积的极治疗，对低钠血症采取了预防措施。液体量严重不足的患者在考虑使用低渗维持液之前需要进行等渗复苏或替代液体。当难以评估液体状况时，我们建议至少在低渗液维持性治疗开始之前和24小时之后均要测量血清钠。当发生低钠血症时，换用等渗性维持液是合理的。
我们再次指出，流行的平衡溶液如林格氏乳酸盐可有效预防高氯血症，但就钠含量而言其价值并不超过0.9％NaCl多少（表1）。另一方面，血管内使用低渗液会引起静脉刺激，这就是低渗液体（0.45％NaCl或更低）几乎无一例外地被溶入葡萄糖或右旋糖酐液的原因。例如，添加5％葡萄糖可将0.45％NaCl的渗透压从不可耐受的154 mOsm / kg增加到432 mOsm / kg（不改变液体的张力）。在没有其他热量摄入的情况下，这还具有额外的优势：提供基本水平的热量摄入，从而防止饥饿性酮症。但同时，众所周知，高血糖是危重症患者发病的危险因素，尤其在危重症患者中应谨慎控制血糖来预防高血糖的发生。
第3步：治疗选择以及排钠潴水的挑战
在治疗剂量上，给药的同时会伴随排钠的困难。利尿治疗会引起排尿多于排钠从而引发高钠血症，这种情况是尤其切实存在的。就像低钠血症一样，高钠血症是院内常见问题，也是作为死亡率增加的一个独立预测因素。为了避免在使用襻利尿剂时排水多于排钠，推荐加用吲达帕胺是理所当然的。吲达帕胺是一种类噻嗪类利尿剂，作用于远曲小管中的Na–Cl同向转运蛋白。一项对40名重症监护病房中液体过负荷患者进行的前瞻性单中心研究表明，与使用呋塞米的单药治疗相比，呋塞米1 mg/kg和吲达帕胺5 mg肠内给药的联合治疗方案可使尿钠排泄更多。尽管这一观点仍未经真正临床终点试验测试，但似乎是可行的治疗选择。由于噻嗪类利尿剂与心力衰竭治疗中低钠血症的发生率增加相关，并导致尿钾增多，因此应预见并恰当处理这些问题。
结论
尽管在实验研究和高血压领域被广泛知晓，但不必要或无意中摄入钠的危险尚未得到临床领域的关注。鉴于上述发现，这似乎是不合理的。有证据支持这个假设：高钠负荷是液体超负荷并诱发分解代谢激素水平的一个独立危险因素。因此，我们呼吁人们更多地关注钠过负荷，特别是由于许多预防措施在临床实践中是很容易实施的。理想的开始包括采用钠含量低并提供足够的游离水的维持液策略，以及避免使用0.9％NaCl作为药物稀释剂。同时仍需要警惕发展成低钠血症和低血容量。现在，在日常实践中已经认识到医源性液体过负荷，并采取了一些措施尽可能地避免其发生，我们相信，下一步就是积极处理钠引起的液体过负荷。
本文要点
超过正常饮食摄取的非生理量的钠通常通过考虑不周的维持性液体疗法和液体蓄积被施加于住院患者。显然肾脏处理这些钠过负荷的低效率导致了潜在的有害液体潴留。我们呼吁对这一可避免的问题给予更多关注，并建议使用低钠维持性液体（或在任何可能的时候避免使用），并推荐避免使用0.9％氯化钠作为药物稀释剂从而“停止液体蓄积”。