目前对革兰氏阴性菌引起的脓毒性休克管理的意见
综述目的
COVID-19大流行给ICU带来了多种挑战，包括继发感染率的增高，这主要是由革兰氏阴性微生物引起的。令人担忧的获得性耐药趋势使这一情况复杂化。我们提供了一个具有最新证据的综述，以指导对革兰氏阴性菌引起的脓毒性休克患者的管理。
最近的发现
新的实验室检测技术可以检测病原体，并可从获得的原始培养物中检测细菌所含有特定的耐药类型。这些可能有助于缩短充分抗菌治疗的时间，并避免滥用广谱抗生素。新的抗微生物药，包括β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂，如头孢洛扎-他唑巴坦、亚胺培南-雷利巴坦或美罗培南-法硼巴坦，以及某些头孢菌素类抗生素，例如头孢地尔，它在临床上可针对性用于特定病原体感染和特殊耐药类型的治疗。抗生素剂量和给药的优化应遵循药代动力学和药效学原则，以及任何可用的治疗药物监测。脓毒症的管理已使毛细血管再充盈时间以及更合理的液体复苏、透析开始的适当时机重新引起注意。
总结
有针对革兰氏阴性病原体的新型快速诊断测试和抗微生物药，应在抗微生物药管理原则下使用，包括降级和缩短抗微生物药治疗时间。
共识：广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制
介绍
革兰氏阴性菌(GNB)是ICU中所有记录感染的三分之二以上的原因 ，它们与33%的医院死亡率相关，而医院获得性和ICU获得性感染患者的死亡率甚至更高，在ICU中最常见的革兰氏阴性菌包括克雷伯氏菌属、大肠杆菌、假单胞菌属和不动杆菌，而感染的主要来源是呼吸道。革兰氏阴性菌细胞壁含有脂多糖(LPS) ，通过激活先天免疫系统细胞的Toll样受体作为内毒素，这可能启动细胞因子级联反应。当调节异常时，这可能会导致脓毒症和脓毒性休克。
脓毒性休克的管理包括早期识别感染性休克，管理感染源、诊断样本、紧急抗菌治疗以及复苏措施。随后在ICU进行器官支持治疗以提供生理学维持。
通过这份文稿，我们获取标准治疗的认知，关注最近的革兰氏阴性菌引起的脓毒性休克患者在诊断和管理中的证据与进展。
要点
@对革兰氏阴性感染的抗菌治疗必须尽快开始。
@革兰氏阴性菌二重感染合并休克在Sars-Cov2急性呼吸窘迫综合征中尤其常见。
@新的快速诊断测试方法和分子检测方法允许尽早开始恰当的抗菌治疗。
@抗微生物药的初始剂量必须很高，且与肾功能和肝功能无关。
@早期恰当的器官衰竭支持需要充分监测。液体超负荷与预后不良有关。
自COVID-19以来，革兰氏阴性菌脓毒性休克是如何变化的？
在许多司法管辖区，由于COVID-19病例激增，需要大幅增加ICU床位，这往往与人员严重不足有关 。在大流行之前，因为工作人员倦怠、错误和患者死亡率增加，ICU人员配备不足已经被认为是（感染增加的）一个危险因素。在许多机构中，已从其他临床领域重新部署工作人员 ，但这些人并没有接受过重症监护培训。这些问题，加上COVID-19患者疾病的严重程度，造成了一场彻底的风暴，导致继发性感染的并发症的发生频率和严重程度增加，其中大多数是由革兰氏阴性菌引起的。ICU入院时大肠埃希菌是血流感染(BSI)中最常见的病原体。在ICU获得性感染中，大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌是在下呼吸道和血液样本中最常见的病原体。在全球范围内，二重感染中革兰氏阴性菌的感染频率随ICU住院时间的延长而增加，在长时间和使用ECMO后，多重耐药(MDR)或泛耐药(XDR)变得更加常见。
呼吸机相关性肺炎(VAP)是COVID-19危重症患者中最常见的医疗保健相关感染，估计发病率为45%。与其他呼吸衰竭原因相比，COVID-19患者的VAP发生率明显较高。COVID-19引起的严重低氧血症和放射学改变、俯卧位的广泛使用、机械通气时间的延长，都可能是增加VAP发生率并使其诊断复杂化的因素。与该疾病相关的血栓形成的高风险与肺栓塞发生率的增加相关。这些可能是导致肺梗死和继发性脓肿的一个原因。肠系膜血栓形成已见诸报道，可能是胃肠道细菌导致原发性血流感染增加的原因。当与非COVID-19危重患者进行比较时，COVID-19显著增加了ICU获得性血流感染(BSI)的风险，通常是在ICU入院后1周 ，特别是当使用IL-1或IL-6 受体拮抗剂时。在美国所有向疾病控制中心报告的医院中，ICU中心静脉导管相关血流感染 (CLABSI)率普遍上升。当患者处于俯卧位时，无法护理这些管路，与工作人员不熟悉通常的感染控制和预防有关，这是导致这种感染增加的因素之一。同样的因素可能减少了对标准预防策略的严格使用，这导致耐药的革兰氏阴性菌在COVID-19定点治疗单元的患者中迅速传播。一项对医疗系统—尤其是医院—的反应的细致分析正在进行。应急准备可包括拥有国家或区域的个人防护设备、ICU设备、消耗品和药品的战略储备，以及有效的供应链和高效的利用协议。ICU还必须做好适应病人激增的准备，ICU的人员配备模式应考虑到需求的波动。一个可扩展的ICU人员配备库由接受过ICU和医院感染预防培训的HCW组成，包括抗微生物药管理团队(AST)， 是可能的选择。
有关革兰氏阴性菌实验诊断的进展
随着难治性耐药(DTR)的出现，尤其是对碳青霉烯类耐药的GNB，特别是在高流行地区，最初的经验性抗微生物药治疗的选择面临着挑战。微生物学中生物样本的传统处理流程需要2-4天。首先培养生物样本至被检测出阳性（通常需要6-48小时），接着对病原体做革兰氏染色和显微镜检查进行鉴定。最后，需要培养病原体来确定其菌种(需要1-2天）和进行抗微生物药敏感性试验（还需1-3天）。目前快速诊断测试(RDT)已被开发出来用于缩短这段时间，从而可提供一种用于优化初始经验性抗微生物药治疗的手段。它可以在血标本采集后直接在全血上进行，也可以在最初孵育阶段结束后分离得到的病原体中进行（表 1）。
核酸扩增试验(NAAT)在采血后约6小时内直接鉴定病原体。然而，无论何时在临床环境中进行测试 ，它的性能仍不足以作为主要检测手段用于临床。T2MR是 一种较 新 的全 自动 方法 ，可 以 直接检测全 血上的一系 列病 原体 。它包括红细 胞的裂解,然后用 目标特异性引物进行PCR来扩增DNA，接着将扩增子杂交，然后测量超磁性颗粒的聚集。它在临床工作中的表现仍待进一步研究。
对样本进行初始孵育后检测到的病原体的鉴定更为可靠。
使用多重PCR(mPCR)对COVID-19患者呼吸道样本上的病原体进行鉴定，其敏感性为89%，特异性为99%，可检测出抗生素耐药基因，假阳性率低，帮助多达三分之一的病例开具抗生素处方。检测耐药机制的比色法作为相对便宜的桌面解决方案，其在商业上是可以实现的。他们在1-6小时内鉴定了从初始培养中分离出来的菌落上的广谱β-内酰胺酶(ESBL)或碳青霉烯酶的存在和类型，准确性较高。RAPIDO随机对照试验比较了采用基质辅助激光解析-飞行时间质谱技术(MALDI- TOF) 与常规方法来鉴定阳性血培养中的微生物，28天死亡率并未显示出差异。MALDI-TOF提供的微生物鉴定时间中位数从56小时显著缩短到38.5小时，但同时接受适当抗菌治疗的时间也从13小时增加到24小时。在这项研究 中，以及一个已经建立的AST项目的设置中，RDT未 能成功提供早期适当的抗菌治疗，可能是因为在快 速检测结果获得时，大多数患者已经使用了适当的抗生素。这些结果不应阻碍我们实施RDT的使用， 因为它在MDR-GNB高流行的地区针对特定菌种方面和/或耐药 模式特别有用。他们只是强调了调查ASP 的组成部分的复杂性。最重要的是，这强调了革兰氏阴性菌感染患者的管理需要在一个全面的 ASP 内建立一个临床医生和微生物学家的网络，以 利用所有可用的技术和优化患者的生存机会。
由革兰氏阴性菌引起的脓毒性休克的抗微生物药治疗
经验性选择药物取决于推测的感染部位和患者发生MDR-GNB 的危险因素，如表2所示。
经验性联合治疗可扩展抗菌谱，并确保至少有一种有效的抗生素，特别是对于产ESBL的肠杆菌 (ESBLE) 、产碳青霉烯酶肠杆菌(CPE)或多重耐药非发酵革兰氏阴性菌风险的患者（表3）。尽管抗微生物药联合治疗的体外研究显示出杀菌活性增强、再生率更低，但与单药有效的方案相比，联合治疗是否能改善革兰氏阴性菌感染患者的预后仍不明确。评估β-内酰胺类抗生素单药相比β-内酰胺类抗生素联合其他有效药物（通常是一种氨基糖苷类）治疗轻中度革兰氏阴性菌感染的随机对照试验中，荟萃分析尚不能证实这种效应。此外，这种联合治疗可能会增加急性肾损伤(AKI)的风险。其有益作用更可能体现在脓毒性休克患者和铜绿假单胞菌或CPE所致的严重感染上。最近的观察性研究不支持常规使用联合用药来治疗嗜麦芽窄食单胞菌。最后，考虑到粘菌素的肾毒性，含粘菌素的联合治疗方案仍存在争议，尚不能确定其有效性，新型β-内酰胺/β-内 酰胺酶抑制剂(BL/BLI)可能更具有优势。总的来说，在脓毒性休克或其他严重感染患者，特别是那些革兰氏阴性菌感染的患者，迫切需要设计良好的随机对照试验来比较单药治疗(根据药代动力学优化，包括具有抗CPE或 其他多重耐药革兰氏阴性菌活性的新型药物)和联合治疗的疗效。
在过去5年里，为了解决MDR和XDR GNB不断增长的负担，一些新药已发布。头孢洛扎-他唑巴坦已被证实在治疗由ESBLE引起的尿路感染(UTI) 、医院获得性肺炎(HAP)和腹腔内感染(IAI)的有效性和安全性，似乎是多重耐药铜绿假单胞菌感染的可靠选择，特别是对那些免疫功能低下或危重症患者来说。头孢他啶-阿维巴坦是最近另一种β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(BL/BLI)，对ESBLE、产AmpC β-内酰胺酶肠杆菌目细菌和相当一部分的多重耐药铜绿假单胞菌有效。然而，由于肠杆菌类产生A类(KPC)和某些D类(OXA-48) 碳青霉烯酶，该药物目前主要被定位成多粘菌素治疗严重感染的替代选择。此外 ，亚胺培南-雷利巴坦和美罗培南-法硼巴坦对产KPC的肠杆菌有效。头孢地尔是一种新型铁载体头孢菌素，对多数医院获得性GNB 感染具有临床疗效，在MDR/XDR鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌感染的患者中与最佳方案（主要以多粘菌素为基础）一样有效 。此外 ，该药物似乎是关于产金属β-内酰胺酶的肠杆菌病例的一个很有前景的选择。最后，普拉唑米星是一种新型氨基糖苷 ，对那些对其他氨基糖苷耐药的MDR和产碳青霉烯酶肠杆菌（普罗威登斯菌和摩根氏菌除外）具有较高的体外和临床疗效。然而，其用于临床的可用性仍不确定。
-，非活性（特定耐药表型菌株的固有耐药或获得性耐药性>80%)；+，持续或频繁活性（体外敏感性，对WT100%，对特定耐药表型菌株超过80%）；+/-，非持续活性； ACHE，产AmpC β-内酰胺酶肠杆菌目细菌；CI，连续输注；临床谱：CPE，产碳青霉烯酶的肠杆菌；EI，延长输注；ESBLE，产超广谱β- 内酰胺酶肠杆菌科细菌；II，间歇输注；LD，负荷剂量;MbL，金属β- 内酰胺酶；MDR，多重耐药；MU,百万单位；WT，野生型。
a尽管体外药敏通常呈敏感(特别是对产生ESBL的大肠杆菌)，现有证据不支持使用哌拉西林-他唑巴坦作为治疗严重ESBLE感染的β- 内酰胺类的一线方案。
b请注意，在氨曲南- 阿维巴坦可获得前，头孢他啶-阿维巴坦与氨曲南联合使用是治疗产金属β-内酰胺酶CPE感染的一种选择。
c头孢地尔对嗜麦芽窄食单胞菌株的体外活性达90%以上，然而目前的临床数据还不支持使用该药物治疗严重嗜麦芽窄食单胞菌感染。
d批准的给药方案（非严重感染）为100mg作为负荷剂量，然后是50mg q12h。
e磺胺甲噁唑的剂量。
剂量策略应该考虑大量因素，包括在培养和抗生素药敏结果出来之前给予该药物最低抑菌浓度(MIC)的剂量、药物在推测的感染部位的扩散，和药代 动力学参数，如分布容积（感染性休克患者通常由于液体复苏和毛细血管渗漏因素的存在需要增加亲水性抗生素剂量）， 对于主要或唯一经肾清除的药物需要评估肾功能( 急性肾损伤或肾清除率增强[ARC])，经肝代谢的药物需要评估肝功能 ，潜在的药物-药物相互作用和使用器官支持(比如肾脏替代治疗或体外膜肺氧合) 。一个关键目标是避免给药不足，并确保在对脓毒性休克患者进 行治疗的最初几个小时内给药时达到足够的组织浓度。因此，最初使用高剂量的抗微生物药必须遵循规则，包 括对肾功能受损的患者随后根据上述因素调整剂量。延长或连续输注时间依赖性和浓度依赖性抗生素，主要是β-内酰胺，可能有助于在感染部位达到和维持目标浓度 (例如在MIC之上)，特别 是对于敏感性降低的病原体、药物扩散和生物利用度 有限的部位、分布容积增大或ARC 。在这种情况下，延长或持续输注β-内酰胺应优于间歇输注。最 近一项对RCT的荟萃分析显示， 该策略在脓毒症 (特别是美罗培南和BL/BLI联合治疗)患者的结局上获益。
建议对接受氨基糖苷类药物治疗的患者进行治疗性药物监测 (TDM) ，以确保在严重的革兰氏阴性菌感染中有足够的峰值水平， 并防止肾毒性。TDM可能有利于由GNB引起的感染性休克所常用的其他类抗微生物药，特别是对β-内酰胺；然而，取样和给药方案的院间变异性、用传统细菌学方法产生的MIC结果延迟，以及大多数ICU医生延迟获得给药结果，在目前均限制了危重患者日常管理的TDM数量。只要有可能，应谨慎使用基于最低抑菌浓度 (MIC)的剂量调整，即根据病原体的敏感性、药物的循环水平和PK/PD原则来调 整抗微生物药的剂量和给药。
广谱抗生素的非必要暴露已数次与重症感染患者的不良结局相关，这一发现可能是由于这些药物的生态学的(获得MDR和肠道失调的风险增加) 、有毒性的(比如高剂量β-内酰胺方案引起的神经毒性)和过敏的副作用。因此，一旦获得培养和抗生素敏感性试验结果，以及临床状态改善时，应缩小经验性治疗的范围。事实上， 降级越来越被视为抗生素管理计划的一个重要组成部分，对患者的结局没有有害影响 ，尽管其在获得MDR和减 少总体抗生素暴露方面的益处仍有待证实。缩短治疗时间是预防抗微生物药相关不良事件的另一 个关键方法。该策略已被两项革兰氏阴性菌菌血症患者的随机对照试验证明耐受性良好，发现7 天抗菌治疗与14 天抗菌治疗的死亡率相似。目前，大多数有关UTI、社区获得性肺炎、HAP和IAI方面的学术指南都推荐，即使是对最初有严重症状的患者，只要观察到临床情况改善、感染源控制理想，任何需要的时候都可以降级。然而，在某些情况下，短期治疗可能对患者的结局有害，对于那些存在治疗失败风险的患者应谨慎选择实施， 如那些长期中性粒细胞减少、XDR-GNB感染以及血管内或异物感染的患者。
脓毒性休克的辅助疗法和管理
脓毒性休克需要在ICU内提供器官支持治疗，以维持生理和疾病改善治疗 ，这些可以改善身体对感染的失调反应。这一领域的大多数研究都将患者分为脓毒症或脓毒性休克 ，而不是根据他们所感染的细菌分类。多项研究使用机器学习或统计聚类工具对脓毒症的不同表型和异质性进行了调查，有趣的是，未发现与GNB相关的明确的异质性，这提高了目前有关GNB引起的脓毒性休克患者研究的有效性。
在对ANDROMEDA-SHOCK的贝叶斯再分析中，Zampieri等表明，使用毛细血管再充盈时间(CRT)而不是乳酸清除率可降低脓毒性休克死亡率，这一概率超过90%。它与复苏液体使用较少有关。由于不适当的大容量复苏与脓毒症的不良预后相关，需要一种精确的液体复苏方法。与指南中提倡的对低血压或乳酸水平≥4mmol/l的患者快速给予30ml/kg晶体液相比，早期使用去甲肾上腺素可能会促进这一结果。通过一项脓毒症的II 期随机对照试验， 其中约50%由GNB引起，Permpikul等展示了早期使用去甲肾上腺素可较早地控制休克，并与较低的心源性肺水肿和新发心律失常发生率相关。使用允许通过外周而不是中心静脉导管来早期输注血管加压素的草案可能获益。
GNB引起的脓毒性休克患者通过多种机制发生急性肾损伤(AKI) ，包括继发于微循环和大循环变化的生物能量应激、炎症失调或医源性肾毒性；这可能需要使用肾脏替代疗法(RRT)。STARRT-AKI试验将ICU内严重AKI患者随机分组，其中大多数有脓毒症或脓毒性休克，一组尽早接受RRT，一组等到预先设定的标准，如液体超负荷、高钾血症或酸血症进展，或AKI持续达72小时。由于死亡率不受影响，延迟策略的耐受性良好。它与较少的不良事件相关，主要是低血压和低磷血症，以及对RRT依赖的平均时间减少。AKIKI-2研究人员证明，一旦确定少尿72小时 ，或尿素氮达到112mg/dl (40mmol/l) ，透析不应再延迟，因为它不会产生更多获益，还可能有害。
氢化可的松（伴或不伴氟化可的松）是研究最多的脓毒症辅助和疾病改善治疗药物。在迄今为止最新和最大的随机对照试验中，它不影响90天死亡率，但可能使休克缓解和ICU出院时间缩短。值得注意的是，对于疾病严重程度较高或儿茶酚胺剂量较高的患者，这 没有统计学差异。随访未发现6个月时的生活质量有任何获益。这种中性的结果和无危害表明，脓毒症患者的一个亚群可能从治疗中获益，但它们尚待确定。硫胺素和抗坏血酸与氢化可的松的相关性最近在两项随机对照试验中显示没有任何益处，无论是与安慰剂相比，还是与氢化可的松单独比较。这些数据正确地提醒我们，没有灵丹妙药存在，我们应该集中精力治疗脓毒症的原因，控制感染源，并使用适当的抗生素杀灭病原体。
从ANDROMEDA-SHOCK试验获得的另一个重要认识是，随机对照试验涉及更频繁的临床再评估。也许引导重症监护医师床旁实施滴定疗法的临床检查是改善结局的关键。这并不意味着我们应该放弃乳酸或任何其他可从我们的复苏策略中得到的测量方法 ，而是意味着我们需要有一个多模式的方法，包括知晓管理由GNB引起的脓毒性休克患者的最新证据。
结论
GNB引起的脓毒性休克需要紧急控制感染源和抗菌治疗。COVID- 19 大流行导致院内感染GNB增加，并可能对抗微生物药耐药性造成灾难性影响。对病原体类型和耐药模式的快速诊断测试，加上新的抗微生物药和BL/BLI是应对这一挑战的关键，应在已建立的ASP网络中使用，这其中包括微生物学家和临床医生之间的密切合作。临床检查的同时注重理解最新证据对器官支持滴定治疗和改善GNB引起的脓毒性休克患者的结局是必要的。