老年人流行性感冒的特殊考量
老年人流行性感冒的特殊考量
流行性感冒(流感)是一种人群普遍易感的常见疾病，对人群造成多方面的影响。我们除了关注流感罹患的高危人群外，更应关注容易发生并发症和预后不良的人群。老年人一旦罹患流感，易出现并发症，甚至导致重症及死亡，对老年人造成严重影响。如何识别和防治老年人流感至关重要。本文就老年人罹患流感的流行病学、临床表现、诊断、治疗和预防方面进行综述。
一、老年人流感的流行病学
1．老年人并非流感罹患最高危人群：
流感下呼吸道感染(LRTI)全球疾病负担研究显示，每年全球约5 448万人感染流感，导致946万人住院治疗。老年人是罹患社区获得性肺炎的高危人群，同时也是社区获得性肺炎致死的高危人群。流感的强传染性使流感更容易在流动人群中出现。老年人习惯居家和社会活动少的特点，决定了老年人并非罹患流感的最高危人群。2006—2015年我国流感相关流感样病例(ILI)每年平均超额门急诊就诊率分别为：学龄儿童(<15岁)4.5例/千人，成人(15~59岁)2.3例/千人，老年人(≥60岁)1.1例/千人。流感相关ILI负担由高到低依次为儿童、成人和老年人。
2．老年人流感死亡率高：
2017年全球LRTI死亡的5.6%归因于流感，绝对人数是14.5万。大多数流感LRTI死亡发生于老年人，70岁及以上人群占全部死亡人数的49%。1990—2017年流感LRTI死亡率下降了29.5%(由2.7/10万下降至1.9/10万)，儿童(≤5岁)下降了67.8%，但≥70岁的老年人仅下降了10.2%。儿童的罹患率最高，老年人虽然不是流感罹患的最高危人群，但却是流感致死的最高危人群。
1991—2015年33个国家的研究结果显示，每年流感相关呼吸疾病超额死亡达到29~65万，<65岁、65~74岁、≥75岁流感相关呼吸疾病超额死亡率(EMR)分别为0.1~6.4/10万、2.9~44.0/10万、17.9~223.5/10万。2010—2015年我国每年流感相关呼吸疾病超额死亡8.8万，≥60岁老年人占80%，<60岁、≥60岁EMR分别为1.6/10万、38.5/10万。EMR在不同国家地区存在差异，并随增龄而增加。因此，老年人流感更值得我们关注。
3．老年人流感经济负担重：
2013年我国流感住院经济负担≥60岁为2 735美元/人，<60岁为1 417~1 621美元/人。老年人流感住院病例的总经济负担约为门诊病例的20倍以上，高于其他年龄组。
二、老年人流感的临床表现
(一)老年人流感临床表现不典型
整体而言，老年人流感的症状不典型，区分流感和普通感冒尤为重要。经典的流感症状为高热、肌痛、寒战、头痛、咽痛、干咳和全身不适，潜伏期1~2 d后突然发作，持续3~7 d。流感的全身症状较重，局部症状较轻；普通感冒的局部症状较重，全身症状较轻。
老年人流感症状既不典型，也不简单。症状可能表现为乏力、发热、意识状态下降、精神错乱。老年人的全身乏力或发热症状可以不明显，加上自我感觉能力下降，不能很好地描述身体不适，均可能造成延误诊断的问题。老年人流感可导致临床上不属于流感的症状，如跌倒、日常活动产生依赖性。老年人流感易出现潜在疾病的急性加重或流感并发症。研究显示，流感最常见的临床表现为咳嗽，其次是发热。不同年龄段人群的流感临床表现有明显差异，<65岁组主要表现为全身症状如肌痛、疲劳、发热，≥65岁组主要表现为有肺部体征如干啰音、湿啰音。在咳嗽合并或不合并咽痛的患者中用体温诊断流感，<65岁组的体温折点是37.9℃，≥65岁组的体温折点是37.3℃。老年人群罹患流感的体温比非老年人偏低，临床上诊断老年人流感时，是否应该把体温作为重要的体征或症状，值得我们思考。呼吸频率和心率增快与老年人重症甲型流感(甲流)预后不良相关，可作为判断患者预后的重要和敏感指标。
(二)老年人流感基础疾病多
重症监护室(ICU)收治的65岁及以上甲型H1N1流感患者的基础疾病发病率高于年轻患者，如慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、慢性肾脏病、血液系统疾病、糖尿病、免疫抑制等疾病。87.6%的老年患者至少有1种潜在基础疾病，年龄<65岁的患者此比例为70.7%。
(三)老年人流感并发症多
肺炎是流感最常见的并发症，其他并发症有神经系统损伤、心脏损伤、肌炎和横纹肌溶解、脓毒性休克等。≥65岁老年人发生流感并发症的风险增加。
1．老年人流感易发生肺炎：
流感病毒可侵犯下呼吸道，引起原发性病毒性肺炎。部分重症流感患者可合并细菌、真菌等其他病原体感染，严重者可出现急性呼吸窘迫综合征。2005—2008年美国10个州4 765例流感住院患者中29%合并肺炎，≥75岁组患者流感合并肺炎的比例最高(33%)、其次为65~74岁组(29%)，年龄≥75岁是流感患者发生肺炎的危险因素，结果表明，老年人罹患流感后更容易合并肺炎。
流感并发细菌感染最常见的病原体为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌或其他革兰阴性杆菌。机会性细菌感染常见于老年人，在流感期间和流感后可通过多种机制发生。2013—2018年国内多中心回顾性研究结果显示，甲流相关性肺炎患者合并侵袭性肺曲霉菌病(IPA)的比例占3%，60 d病死率高达42.9%。IPA组年龄更大，提示年龄是甲流相关性肺炎合并IPA的预测因素之一。2009—2016年欧洲多中心回顾性研究中ICU重症流感患者合并IPA的比例占19%，该研究并未显示流感合并IPA组与未合并IPA组的年龄差异。究竟老年人罹患流感后是否更容易出现侵袭性肺部真菌感染，年龄是否是流感合并IPA的危险因素，未来的研究可能会进一步明确。
2．老年人流感易发生急性心血管事件：
2010—2011年、2017—2018年美国流感住院监测数据显示，11.7%的流感住院患者出现了急性心血管事件。不同年龄段产生不同的心血管事件，≥65岁组罹患急性心力衰竭和急性缺血性心脏病的概率随增龄而增加，18~64岁组更易罹患急性心肌炎、心包炎、心源性休克。年龄与急性心力衰竭和急性缺血性心脏病的发生显著相关。老年人尤其是有冠心病、心肌病、慢性心力衰竭、糖尿病、慢性肾脏病等基础疾病的老年人，要特别注意其罹患流感后的急性心血管事件，做好预防和早期识别。
3．神经系统并发症：
流感引起的神经系统并发症包括脑膜炎、脑炎、脊髓炎、脑病、吉兰-巴雷综合征等。虽然这些并发症较少见，但在儿童和老年人中更为常见。2004—2010年日本国家监测数据表明，流感相关脑病(IAE)在人群中发病率最高的为0~4岁组，发病率随增龄而降低。而每10万流感患者中IAE人数在3个年度中呈U型分布，在老年人中随增龄而增加。
4．其他并发症：
流感合并肌炎伴横纹肌溶解少见，多见于儿童，在老年人中多为个案报道。与细菌引起的脓毒症类似，流感病毒感染可导致内皮细胞损伤和微血管通透性改变进而引起组织水肿和器官衰竭。4%的脓毒症由流感病毒引起。
三、老年人流感的长期影响
1．急性感染对老年人的长期预后产生多方面的综合影响：
应纵向了解急性感染对宿主的影响，尤其是老年人群。有研究调查已经出院脓毒症患者的预后，发现脓毒症会对其造成长期影响，包括功能不良和健康损害，患者需要长期照护，甚至会出现反复感染、恶化而死亡。研究显示，急性心肌梗死的风险与流感病毒(Ⅳ)-A和Ⅳ-B的IgG抗体、年龄增加等相关，流感参与动脉粥样硬化的发展并诱发急性心肌梗死发生。因流感诊断入院的老年人在出院后第1年骨折或摔伤的风险增加。因此，对于老年人这一脆弱的人群，不论是肺炎、流感还是脓毒症的急性感染，并非仅为一种急性疾病，要通过纵向轨迹去了解急性感染后对老年人造成的多方面损伤。
2．老年人急性感染后的机体复原力：
老年人急性感染后能否恢复至原有机体的健康水平，很大程度上取决于老年个体对急性感染的抗打击能力和遭遇打击后的自身恢复能力，即机体复原力。机体复原力起初主要用于心理疾病，心理创伤会对患者造成长期的影响，后来被引用至感染性疾病上。感染性疾病会对患者的健康造成长期影响，如艾滋病、乙肝等，复原力的概念可用来多维度纵向评价感染对宿主的影响。目前对老年人急性感染后机体复原力的认识和研究不足，需要建立老年人急性感染后机体复原力的综合评估方法，降低急性感染后老年人失能、失智、生活质量下降的风险。
四、老年人流感的诊断
1．流感的病原学检查：
流感的病原学检测包括病毒抗原检测、病毒核酸检测、病毒培养分离和血清学检测。病毒抗原检测速度快，但敏感性低于核酸检测。病毒核酸检测采用鼻咽拭子、气管抽取物、痰等呼吸道标本，其敏感度和特异度很高，且能区分病毒类型和亚型。呼吸道标本培养分离流感病毒是流感诊断的金标准，但病毒培养周期较长。血清学检测IgG抗体水平恢复期比急性期呈4倍或以上升高有回顾性诊断意义，IgM抗体检测敏感度和特异度较低。
2．老年人流感病原检测率及检测敏感性低：
接受流感检测的急性呼吸道疾病或发热但无局部症状和体征的住院患者比未接受检测的患者年轻，更可能存在ILI。ILI的存在和较小的年龄(18~64岁)是医生给予流感检测的独立预测因素。≥65岁流感患者中医生未检测出流感的比例高于18~64岁患者。研究表明，老年人因流感住院后，医生通常更少为患者进行流感检测。医生对老年人流感认识存在不足，同时也与老年人流感的临床症状难以识别有关。≥50岁有呼吸道症状的患者中，快速抗原检测诊断流感的敏感性为19.2%，培养诊断流感的敏感性为34.6%。快速抗原和培养检测出流感的能力与病毒载量较高相关。老年人流感抗原或培养的敏感性差。美国一项研究结果显示，呼吸道感染住院患者接受流感检测的比例因地点和季节有较大差异，总体上随增龄而下降；<18岁组的流感检测率为30%~89%、18~64岁组的检测率为18%~72%、>65岁组的检测率为15%~50%。结合各地的流感检测频率和敏感性，估计流感未检出倍数为2.0~5.6，65岁及以上老年人需要的校正幅度最高，平均为5.3。
在诊断方面，由于老年人临床症状的不典型性，老年人的流感检测率低、敏感性差，导致未检出率高。
五、老年人流感的治疗
老年人流感症状的不典型性和检测敏感性差的特点会带来严重的后果。对于老年人，一旦考虑流感，应尽早开始经验性的抗流感病毒治疗。
1．老年人尽早经验性抗病毒治疗：
我国《流行性感冒诊疗方案(2020年版)》指示重症或有重症流感高危因素(年龄≥65岁的老年人等)的ILI，应当尽早给予经验性抗流感病毒治疗。发病48 h内进行抗病毒治疗可减少并发症、降低病死率、缩短住院时间。与早期治疗比较，入院48 h后启动奥司他韦治疗是老年人流感死亡的独立危险因素。
2．老年或慢性疾病延长奥司他韦的症状缓解时间：
Meta分析结果显示，高危流感患者(≥65岁或患有慢性疾病或慢性阻塞性气道疾病)应用奥司他韦较安慰剂症状缓解缩短的时间比非高危组更短，提示老年或患有慢性疾病或慢性阻塞性气道疾病会延长奥司他韦的症状缓解时间。
六、老年人流感的预防
(一)接种流感疫苗
接种流感疫苗是预防流感最有效的手段，可降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险，推荐60岁及以上老年人每年优先接种流感疫苗。免疫衰老是一种增龄相关的免疫功能逐渐衰退的生物衰老过程。先天性免疫和适应性免疫的功能随增龄而降低，巨噬细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞对病原体的识别、趋化性和吞噬作用下降，识别病毒的T细胞受体多样性降低，幼稚T细胞储备减少，B细胞抗体分泌能力降低，这可能导致免疫反应减退。免疫衰老使得免疫系统的抗原提呈能力和抗原应答能力下降，是导致老年人流感疫苗接种后免疫效果变差的主要原因。目前我国老年人流感疫苗只有鸡胚培养的三价标准抗原含量灭活疫苗(SD-ⅡⅤ3)和四价标准抗原含量灭活疫苗(SD-ⅡⅤ4)。国外老年人流感疫苗有标准抗原含量灭活疫苗(SD-ⅡⅤ)、高抗原含量灭活疫苗(HD-ⅡⅤ)、含佐剂疫苗(aⅡⅤ)和重组疫苗(RIV)。
流感疫苗在老年人中的免疫原性、效力弱于其他年龄组。鸡胚培养的SD-ⅡⅤ4的免疫原性Meta分析结果显示，老年人血清保护率、血清阳转率低于其他年龄段成人。在2013—2014年流感季，SD-ⅡⅤ3对≥60岁人群的流感保护效果低于其他年龄组(28.8%比45.5%)。
(二)老年人新型流感疫苗
1．高抗原含量灭活疫苗：
高剂量疫苗可增加提呈给B细胞的抗原量，从而增强特异性抗体的应答水平。Meta分析结果显示，≥65岁老年人接种高抗原含量灭活疫苗发生实验室确诊流感的风险低于接种标准抗原含量灭活疫苗，疫苗效力相当于增加24%，能够更好地保护老年人。
2．佐剂疫苗：
疫苗佐剂能够非特异改变或增强机体对抗原的特异性免疫应答，诱发机体产生长期高效的特异性免疫反应。老年人接种含MF59佐剂ⅡⅤ3预防流感相关结局效果的Meta分析结果显示，预防实验室确诊流感的效果高达60.1%；预防肺炎或流感、急性冠状动脉与脑血管事件住院的保护效果均超过50%。
3．重组疫苗：
重组疫苗使用基因工程通过细胞生产，不需要培养病毒，可以避免病毒在鸡胚中的适应性突变，因此可以精准地生产出所需的疫苗。2014—2015年一项随机、双盲、多中心、随机对照研究纳入50岁及以上的人群，重组四价疫苗(RIV4)组的流感确诊率为2.2%、SD-ⅡⅤ4组的流感确诊率为3.2%，≥65岁老年人中，与SD-ⅡⅤ4组比较，接种RIV4组增加的相对效力为17%。
虽然老年人中标准抗原含量灭活疫苗的免疫原性、保护效果弱于其他年龄人群，但高抗原含量灭活流感疫苗、佐剂疫苗和重组流感疫苗等新型流感疫苗能够克服免疫衰老所导致的免疫原性降低问题，在老年人中提供更好的保护效果。
七、养老机构流感的防控
流感病毒是长期养老机构爆发感染的主要原因之一，平均发病率为33%，平均病死率6.5%。养老机构一旦流感暴发，老年人流感超额住院率和病死率将急剧增高，影响老年人的生命质量，增加家庭的经济负担，加重养老机构的照护负担。养老机构流感应做好如下防控策略：增加老年人、工作人员流感疫苗接种覆盖率，加强养老机构流感的感染防控，做好老年人及其家属流感防控健康教育，强化养老机构流感监测以及予以抗病毒药物预防等。
八、展望
老年人流感的重症率及病死率高，了解老年人流感的特点，做好预防、识别及治疗对于降低这一特殊人群的发病率和病死率至关重要。未来的研究需要进一步探讨老年人流感临床诊疗中面临的各种挑战。
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