危重症患者白蛋白的使用或误用
重症医学 重症行者翻译组
保定市第一中心医院重症医学二科 檀晓童 张剑
摘要
自1940年以来，白蛋白已在全世界范围内使用，并从那时起在商业上广泛可用。然而，1998年的一项荟萃分析对白蛋白的使用提出了质疑，并确定了接受白蛋白治疗的危重病人死亡率有上升的趋势。从那时起，包括多中心随机对照试验在内的许多研究已经在不同的患者队列中进行，以调查白蛋白治疗的安全性和有效性。在这种情况下，确定了受益于白蛋白的患者队列。然而，特别是在非肝脏患者中，白蛋白的使用仍然存在争议。在我们的全面综述中，我们将重点介绍近20年来最重要的研究，从而为重症监护室患者在使用白蛋白治疗时提供循证观点。
关键词:
免疫学 容量治疗 脓毒症 肝硬化 血流动力学
1.引言
白蛋白这个词是从古德语中表示蛋白质的单词“Albumen”演变而来的。
30多年来，人们一直在讨论是否应该给危重病人使用白蛋白。在使用白蛋白超过58年后，1998年的一项荟萃分析对这个问题提出了质疑。作者报告了重症监护室住院期间接受白蛋白治疗的患者有较高死亡率的趋势。虽然死亡率的差异并不显著(p = 0.06)，但这项研究引起了很多关注，这促使重症监护中白蛋白的使用显著减少。
3年后，另一项荟萃分析显示白蛋白可以安全使用，而且并不会对患者造成伤害。
白蛋白有不同的生理功能，其中最重要的功能是维持胶体渗透压(COP)稳定、转运激素和药物以及调节酸碱平衡和起到部分免疫作用。
研究表明，低白蛋白水平与较高的死亡率相关。因此，在患有低白蛋白血症的危重患者中进行白蛋白替代治疗似乎是合理的。白蛋白的一个缺点是治疗成本高。随机对照试验(RCT)显示白蛋白治疗在重症监护中的优势仍然缺乏。因此，对仍存在脓毒症的患者中不建议常规给予白蛋白治疗。然而，有一些证据支持白蛋白的使用，特别是在终末期肝病患者中。这篇综述旨在根据现有的最佳证据，强调何时在危重患者中使用或不使用白蛋白。
1.1历史背景
1901年，奥地利内科医生Karl Landsteiner发现，两个人的血液混合后会发生凝集。他发现这种效应是由于红细胞与血清的接触而导致的。Landsteiner确定了我们今天所知道的A、B和O三种血型。他后来证明，相同血型的人之间输血不会导致溶血，而不同血型的人的血液混合后会发生溶血。
6年后的1907年，在纽约西奈山医院进行了交叉配血后的第一次输血。
白蛋白是最早从血浆中提取的产物之一。1940年，哈佛医学院的化学家Joseph Cohn制备出了第一个用于临床血液替代的纯化白蛋白。
白蛋白第一次成功的临床应用可以追溯到1941年，当时是珍珠港袭击期间，白蛋白被用于治疗多发性创伤和烧伤患者。这导致了所谓的“白蛋白计划”的启动，促进了白蛋白在军队到民用医院的常规使用。
1.2生理效应
白蛋白是一种仅在肝脏中产生的天然蛋白质，其含量高达9-14g/d。半衰期的中位数是18-19天。白蛋白负责维持细胞内外间隙的液体平衡，约占胶体渗透压(COP)的90%。在危重患者中，COP和白蛋白之间的相互作用是复杂的，并且受到毛细血管通透性和毛细血管前逃逸增加的显著影响。一些实验研究表明，白蛋白代谢比传统的理解更为复杂，Starling将其描述为一个介于富含蛋白质的血管内空间和蛋白质含量低的间质空间之间的简单内向渗透梯度。内皮细胞也是富含蛋白质的，糖萼是一个由糖蛋白、蛋白多糖和葡萄糖胺组成的小层，其位于内皮细胞的管腔侧。糖萼在血管中起着重要的屏障作用。研究表明，即使白蛋白浓度低至10 g/L，多糖萼仍能保存下来，并阻止液体转移到间隙（见图1)。
白蛋白的另一个重要功能是它能够运输许多药物、维生素和氨基酸。
一些研究已经证实了白蛋白的免疫作用。O’Brien等人评估了环氧合酶衍生的类二十烷前列腺素E2（PGE2）作为免疫抑制剂在肝硬化患者中的作用。本研究发现失代偿期肝硬化患者PGE2水平显著升高。PGE2通过减弱炎症反应和抑制巨噬细胞的吞噬活性来破坏固有免疫反应。输注白蛋白可降低PGE2水平，这可能会降低肝硬化患者感染的风险。
Bortoluzzi等人进行了一项实验研究，通过吸入四氯化碳(CCl4)来诱导大鼠肝硬化。肝硬化发生后，诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)和TNF-α水平升高导致心肌收缩力受损。输注白蛋白后，iNOS和TNF-α恢复到基线水平，心肌收缩力恢复。人工胶体的注入不能达到同样的效果。
图1：内皮细胞、糖萼、白蛋白和间质间隙之间的相互作用。目前对血管系统高压段中血管屏障功能的理解包括完整的糖萼。即使在白蛋白浓度＜10 g/L时，也能保持完整的糖萼屏障能力。绿色箭头表示血管腔内的胶体渗透压液，而蓝色箭头表示排出血管的压力。细紫色箭头显示了经毛细血管的液体流动，这是内皮细胞、糖萼和白蛋白复杂相互作用的结果。
1.3安全性
直到90年代末，白蛋白一直在世界范围内使用，没有任何安全问题。1998年，来自Cochrane集团白蛋白审查员的一项荟萃分析报告称，使用白蛋白时，危重患者的死亡率更高。尽管结果在组间没有显著差异(p = 0.06)，但作者认为，白蛋白的使用应严格评估，并应限制在随机对照试验(RCT)证明有明显益处的亚群患者中使用白蛋白。3年后，当Wilkes等人未能证明白蛋白治疗与死亡率增加之间的相关性时，他们的一些结果受到了质疑。
2年后，Jean-Louis Vincent小组发表的另一项荟萃分析表明，低白蛋白血清浓度与不良结果有关。作者建议，需要精心设计的新试验来研究低血清白蛋白浓度患者的白蛋白治疗效果。
为了解决安全问题，进行了SAFE研究。本研究在澳大利亚和新西兰进行，共纳入危重症患者6997名。患者随机接受4%白蛋白或0.9%氯化钠治疗。28天死亡率无差异，但在次要终点方面，白蛋白在容量负荷方面优于氯化钠。治疗前4天，氯化钠组输注量增加40%。然而，在亚组分析中，白蛋白组的创伤患者有较高的死亡率趋势。对这一效应进行了重新评估，并在三年后公布了事后数据分析。结果表明，白蛋白组创伤性脑损伤患者的死亡率明显高于对照组。这些结果最初令人惊讶。然而，考虑到4%的白蛋白溶液是低渗性的，它会导致细胞内液体转移，同时颅内压升高，从而导致更高的死亡率。
对于白蛋白的使用，不同的协会仍有不同的建议。欧洲重症医学学会(ESICM)建议在神经外科手术中避免使用白蛋白，而斯堪的纳维亚指南仍然建议在严重创伤性脑损伤患者中使用白蛋白(20%)。
过去人们认为20%白蛋白的容量扩张效果优于5%白蛋白。为了阐明这一假设，我们进行了SWIPE研究。在这项评估中，只有血流动力学不稳定的患者被纳入，并被分配接受20%或5%的白蛋白进行容量复苏。创伤性脑损伤的患者没有被纳入研究。为了达到同样的血流动力学效果，注射930ml5%白蛋白和注射354ml20%白蛋白相比较(p = 0.01)。20%组的重症监护室生存率为97.4%，5%组为91.1% (p = 0.02)。
总的来说，有足够的证据表明白蛋白的使用是安全的。
还应考虑另外两个问题:
1.白蛋白给药与显著的钠负荷相关，钠负荷范围在100-160 mmol/L之间，取决于白蛋白浓度(见表1);
2.20%的白蛋白似乎是最安全的制剂，而低毒性的4%制剂应避免使用，特别是对于有创伤性脑损伤的患者。
表1：德国最常用的白蛋白溶液（不承担完整性责任）。
1.4低蛋白血症
低白蛋白血症(一般定义为血清白蛋白浓度< 30 g/L)是危重患者中非常常见的情况。低白蛋白血症导致毛细血管通透性增加，随后液体从血管内重新分布到间隙。
无论其潜在机制如何，低白蛋白血症都与发病率和死亡率的增加有关。meta分析将低白蛋白血症作为包括危重患者在内的90项研究的预后标志物，并发现白蛋白血清浓度每降低10 g/L，死亡率的OR就会增加137%，发病风险就会增加89%，住院时间就会增加71%。
白蛋白血清浓度和发病率之间存在明显的相关性，然而，白蛋白替代治疗是否改善了预后，或者低白蛋白血症是否只是疾病严重程度的标志，仍然存在疑问。目前还没有明确的证据支持在血清白蛋白水平较低的危重患者中进行白蛋白替代治疗。
1.5白蛋白在脓毒症中的应用
SAFE研究表明，脓毒症患者可以从白蛋白替代治疗中获益。在脓毒症患者中，与使用晶体相比，使用白蛋白可以通过更少的容量置换来达到血流动力学目标。2014年发表的Albios研究评估了白蛋白对脓毒症和感染性休克患者的影响。随机分组后，白蛋白组患者接受目标血清水平为3 g/dL的白蛋白治疗。这一过程持续了4周或直到出院。
28天和90天后，长期死亡率无差异（31.8%对32%；90天后41.1%对43.6%）。然而，当使用白蛋白时，感染性休克患者的预后明显更好(RR = 0.87, 95% CI = 0.77-0.99)。
EARSS研究仅包括感染性休克患者。作者证明白蛋白组与晶体组相比生存率有所提高。然而，由于患者招募不足，该研究在得出明确结论前就停止了，仅以摘要发表。对所有这3项研究(SAFE、ALBIOS、EARSS研究)的汇总分析表明，白蛋白复苏患者的预后得到改善。德国正在进行一个随机对照试验：“感染性休克的白蛋白替代(ARISS)”。本研究目前正在招募感染性休克患者。脓毒症和感染性休克的国际管理指南：脓毒症和感染性休克的生存运动对脓毒症或感染性休克的成人白蛋白治疗的建议分级为弱。
1.6白蛋白与急性呼吸窘迫综合征
与脓毒症患者一样，在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)情况下，低白蛋白血症与不良预后相关。减少液体摄入、使用速尿和白蛋白以实现负液体平衡的限制性液体管理已被证明与ARDS患者的氧合改善和通气需求减少有关。不幸的是，限制液体管理并没有影响患者的预后。在一项包括40名急性肺损伤(ALI)患者的随机对照试验中，患者被分配接受20%白蛋白加速尿或单独接受速尿治疗。在速尿中添加白蛋白可改善Horovitz指数、改善血流动力学稳定性、实现净负液体平衡。
另一项对三个随机对照试验的meta分析包括206名接受白蛋白或生理盐水治疗的患者。白蛋白组和晶体组在氧合和全因死亡方面无显著差异。
1.7肝硬化患者的白蛋白替代治疗
在终末期肝病(ESLD)患者中，白蛋白常被用作药物和/或容量置换。对于ESLD患者使用白蛋白的最有力证据是大容量穿刺(>5 L腹水)后的补液、肝肾综合征(HRS)以及自发性细菌性腹膜炎(SBP)患者。
1.7.1大容量穿刺术
严重腹水患者反复大容量穿刺是一种公认的一线治疗方式。引流大量腹水(>5L)可能与血流动力学不稳定有关。为了防止严重低血压，建议每升腹水补充8 g白蛋白。对于血流动力学不稳定或急性肾损伤(AKI)的患者，即使穿刺腹水量在5 L以下，每升腹水也应补充8 g白蛋白，这是因为肾脏需要稳定的血流动力学来维持其功能。肝硬化患者的长期白蛋白替代治疗应更多地被认为是一种药物治疗，而不是容量替代。在ANSWER试验中，440例肝硬化和无并发症腹水患者接受抗醛固酮类药物(≥200 mg/d)和速尿(≥25 mg/d)治疗；他们被随机分配接受标准药物治疗(SMT)或SMT加人白蛋白(40g，每周两次，持续2周，然后每周40g)，持续18个月。
218名患者中有38人死于标准药物治疗(SMT)加人白蛋白(HA)，213名患者中有46人死于仅使用SMT的组。白蛋白组18个月的总生存率显著高于对照组(77%对66%；P = 0.028)。本研究资料表明，白蛋白除具有容量效应外，还具有疾病免疫调节作用。MACHT试验(多中心、随机、双盲、安慰剂对照)评估了等候名单上的196名肝移植候选者。患者被随机分配接受米多君(15 - 30 mg/d)和白蛋白(40 g/15d)和相应的对照组安慰剂，为期一年。与ANSWER试验相比，作者发现1年后的发病率和死亡率没有任何差异。
ATTIRE试验是一项随机的、多中心评估的试验，涉及住院的失代偿肝硬化患者，这些患者在入组时血清白蛋白水平低于30g / L。患者被随机分配接受20%人白蛋白溶液长达14天或直到出院(以先到者为准)，或接受标准治疗。共有777名患者接受了随机分组。
干预组患者接受的中位数为200 g(第25个/75个百分位140-280 g)，而对照组患者接受的中位数为20 g (0-120 g)。两组在肾衰竭、感染、住院死亡率方面无差异。
然而，白蛋白组发生了更严重的不良事件。
尽管MACHT和ATTIRE试验中的研究设计不具有可比性，但目前还没有建议对住院肝硬化患者进行常规白蛋白替代治疗。
1.7.2自发性细菌性腹膜炎
自发性细菌性腹膜炎(SBP)通常出现在肝硬化和腹水患者。由于肠缺血、黏膜表面和肠上皮受损导致细菌移位到腹水中。这些病人需要抗生素治疗，而不是外科手术干预。
1999年，Sort等人发表了一项关于白蛋白在治疗SBP中的应用的研究。在这项研究中，126例肝硬化和SBP患者被招募接受头孢噻肟(63例患者)或头孢噻肟加白蛋白(63例患者)治疗。每天给药头孢噻肟，并在诊断时以每公斤体重1.5g的剂量给药白蛋白，然后在第3天每公斤给药1g。头孢噻肟组94%的患者（94%）和白蛋白组98%的患者（p=0.36）感染得到缓解。然而，头孢噻肟组有21名患者发生急性肾损伤，而白蛋白组仅有6名患者(10%)发生急性肾损伤(p = 0.002)。肾功能不全与较高的住院死亡率相关(29%对10%，p = 0.01)，并且在研究开始3个月后也明显存在(41%对22%，p = 0.03)。非白蛋白组肾素和醛固酮水平明显高于白蛋白组，这提示非白蛋白组出现低血容量，导致肾脏灌注受损和急性肾损伤。
使用MEDLINE和Embase数据库进行了另一项系统综述，以评估白蛋白在腹膜外感染中的作用。三项随机对照试验比较了白蛋白加抗生素与单独使用抗生素治疗合并腹膜外感染的肝硬化患者的死亡率和肾功能不全发生率。各组间30天死亡率或肾功能不全发生率无显著差异。
1.7.3肝肾综合征
肝肾综合征(HRS)是肝硬化患者的一种严重并发症，具有较高的发病率和死亡率。其特点是循环功能障碍超过肾脏的代偿机制，促使血管收缩，导致肾小球滤过(GFR)下降。在过去的30年里，HRS的定义一直受到挑战。1996年，国际腹水协会首次确定了HRS的定义，并随着新信息的出现对其进行了修改。HRS的诊断依据如下参数:
1.门静脉高压症
2.排除其他任何肾脏损害的原因。
目前HRS的定义由Angeli等人在2015年发布。新版本纳入了基于201KDIGO标准的新定义和分类(见表2)。HRS分型分为2种类型。I型（通过将初始血清肌酐加倍至至少2.5 mg/dL的浓度来快速降低肾功能）和II型（肾衰竭进展不符合I型标准）。I型已被HRS -AKI所取代，在HRS-NAKI中，如果不满足急性肾损伤标准。如果时间超过3个月，HRS -NAKI进一步分层为HRS急性肾病(HRS-AKD)和HRS慢性肾病(HRS- CKD)。
HRS-AKI的治疗应使用血管升压素和白蛋白输注。第1天每公斤体重注入白蛋白1 g，然后每天注入20-40 g，持续2-16天。
一项荟萃分析评估了白蛋白和HRS I型在19项临床研究中的作用，这些研究包括574名患者。实现HRS逆转的患者的总百分比为49.5% (95% CI = 40.0-59.1%)。累积白蛋白剂量增加100g的患者的生存率显著增加(HR = 1.15；95% CI= 1.02-1.31%；P = 0.023)。在接受累积白蛋白剂量200g、400g和600g的患者中，30天的预期生存率分别为43.2% (95% CI = 36.4-51.3%)、51.4% (95% CI = 46.3-57.1%)和59.0% (95% CI = 51.9-67.2%)。
本研究提示输注白蛋白与HRS I型患者生存之间存在剂量-反应关系。
表3列出了对肝硬化患者最重要的研究。
根据3项相关研究，羟乙基淀粉(HES)应被认为是肾毒性药物。更早的研究表明HESmay可能导致肾移植患者出现肾功能不全。Legendre及其同事已经证明，在HES成为器官捐献者首选的血浆容量扩张药物后，大多数移植肾都存在类似渗透性肾病的组织学病变，类似的组织学病变在其他药物中也有报道，包括右旋糖酐、免疫球蛋白和甘露醇。这种病理生理学(包括渗透性肾病)也可能发生在接受白蛋白治疗的病人身上。然而，SFAE研究表明白蛋白应用于危重患者时不会导致这种并发症。
白蛋白在急性肾损伤中是否具有保护作用必须在进一步的试验中进行评估。在此之前，一般不能推荐急性肾损伤患者使用它。
1.8白蛋白和肾脏替代治疗
一些研究支持在血液透析过程中给予白蛋白的益处，因为它改善了血流动力学稳定性、改善了液体去除并提高了总体安全性。
Macedo等人进行了一项随机“交叉”研究来评估这一点。患者被分配到白蛋白组，接受100 mL白蛋白(20%或25%)或100 mL NaCl 0.9%。与0.9% NaCl组相比，白蛋白组发生低血压的次数更少。
RENAL研究是一项多中心、前瞻性、随机试验，在澳大利亚和新西兰的35个重症监护室对1508名成人（>18岁）急性肾损伤危重患者进行了两种水平的连续RRT比较治疗。本研究中对来自患者亚组的数据进行了事后分析，以评估20%或25%白蛋白治疗的效果。作者发现白蛋白治疗与更有效的液体去除有关。目前仍缺乏更大样本量的研究来证实这些数据。
肾脏研究是一项多中心、前瞻性、随机试验，在澳大利亚和新西兰的35例重症监护室中对1508名成人(>18年)急性肾损伤危重患者进行了两种水平的连续RRT治疗。本研究中一个亚组患者的数据进行了事后分析，以评估白蛋白20或25%的效果。作者发现，白蛋白治疗与更有效的液体清除有关。目前仍缺乏更大样本量的研究来证实这些数据。
1.9围手术期白蛋白替代
支持现有围手术期液体治疗指南的证据是非常薄弱的。Starling的微血管液体转移原理的有效性最近受到了挑战(见生理效应)。Norberg等人进行了一项前瞻性研究，比较了食道和胰腺手术的患者。连续72h内反复测定血浆白蛋白浓度。从基线（32.8±4.8 g/L）到外科手术修复开始（18.7±4.8 g/L；p＜0.001），血浆白蛋白浓度迅速下降。白蛋白的总体下降一直持续到手术后1小时，降至初始值的40%，然后稳定72小时。在这种情况下，先前存在的低白蛋白血症将变得更加严重。低白蛋白血症已被证明与手术患者的不良预后有关。在这种临床情况下，支持白蛋白替代治疗的决定性数据仍然缺乏。低白蛋白血浆浓度本身是否为不良预后的生物标志物，以及是否应在手术前纠正低白蛋白血症，这些问题仍然存在不确定性。
在心脏手术中，与单纯用晶体液相比，用白蛋白和晶体液启动心肺机与短暂的乳酸水平降低和液体补充减少有关。然而，作者的结论是，晶体启动在成人冠状动脉搭桥术中是安全的。
Lee等人对200名心脏手术患者进行了随机对照试验，评估了白蛋白治疗的作用。术前血清白蛋白<4 g/L的患者接受了与达到血清水平>4 g/L相同的白蛋白治疗。作者发现，血清白蛋白浓度高于4 g/L的患者患急性肾损伤的风险较小。
静脉-动脉体外膜肺氧合(VA-ECMO)改善心源性休克患者的灌注。ECMO治疗本身可以导致毛细血管渗漏和血管内容量耗竭。在一项对196名接受VA-ECMO的患者进行的回顾性研究中，患者被随机分配接受平衡晶体或白蛋白与平衡晶体治疗(1:2)。
研究结果表明，在倾向匹配前(38.4 %对25.7%，p = 0.026)和倾向匹配后(43.9% vs. 27.6%，p = 0.025)，白蛋白组的生存率显著提高。多因素回归分析证实了这一结果。使用白蛋白可提高患者在倾向匹配前(OR为4.33 (95% CI = 2.01-9.33%)和倾向匹配后(3.1(1.15-6.38))的住院存活率。
2、结论
白蛋白是安全的。谨慎使用某些浓度的白蛋白溶液是必要的。4%的白蛋白是低渗的，一般应避免使用，特别是在有颅内病变的患者中。
有最高质量的证据表明，肝硬化患者使用白蛋白，特别是用于SBP、HRS和大容量穿刺术（>5L）的治疗。计划进行肝移植的肝硬化和低钠血症患者术后有发生渗透性脱髓鞘综合征的风险，因为使用大量白蛋白溶液会导致血清钠快速升高。该亚组患者应避免使用高钠浓度的白蛋白制剂（FFP输注Na=170 mmol/L）。
对于脓毒症或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)并进行ECMO治疗的患者，白蛋白治疗的证据不足以提供一般建议。当单独使用晶体无法实现血流动力学稳定时，应考虑使用白蛋白。