大剂量静脉注射免疫球蛋白在重症皮肤病治疗中的应用进展

大剂量静脉注射免疫球蛋白

在重症皮肤病治疗中的应用进展

静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）是从健康献血者血浆中分离提纯的血液制品，特异性抗体是IVIG的活性组分，包括所有亚型的IgG和少量IgA及IgM。IVIG可作为原发性免疫缺陷病的替代治疗（常用剂量400 ~ 600 mg/kg），而近年来大剂量IVIG疗法（1 ~ 2 g/kg）在部分难治性和危重皮肤病中应用广泛，疗效较为肯定，不良反应少，治疗机制和推荐方案已有初步探究。限于IVIG价格高昂以及循证医学证据不足等问题，目前皮肤病尚未被纳入美国食品与药品管理局批准的适应证中。本文综述了大剂量IVIG的抗炎机制、在难治和重症皮肤病中的临床应用及不良反应，以期为其在皮肤科的规范使用提供参考。

一、大剂量IVIG的抗炎机制

1．Fab段介导的抗炎机制：

①阻断Fas与其配体（FasL）结合，抑制角质形成细胞凋亡；②IVIG含有抗独特型表位、抗多种细胞因子和抗黏附分子的特异性抗体，可中和超抗原、减少循环抗体。Mimouni等证实在寻常型天疱疮的新生鼠模型中，仅需从IVIG中纯化的抗桥粒芯糖蛋白1和3抗体独特型表位抗体30 μg即可达到与2 mg大剂量IVIG同样的疾病缓解率；③中和活化的补体蛋白，如过敏毒素C3a、C5a，减少靶细胞表面膜攻击复合物形成，防止靶细胞溶解和组织损伤，减轻炎症反应。

2．Fc段介导的抗炎机制：

①IgG半衰期依赖新生Fc受体（FcRn），拮抗FcRn可缩短IgG半衰期；大剂量IVIG与自身抗体竞争性结合FcRn，致自身抗体分解代谢增强，促进体内致病性自身抗体清除。模拟此过程，Argenx公司开发了对FcRn具有高亲和力的人IgG1 Fc片段Efgartigimod，用于治疗重症肌无力、寻常型天疱疮等多种自身免疫性疾病。在纳入24例重症肌无力患者的Ⅱ期临床试验中（NCT02965573），与标准治疗（糖皮质激素、免疫抑制剂、胆碱酯酶抑制剂）联合安慰剂组相比，标准治疗联合Efgartigimod组疾病严重程度评分降低的患者比例增加了50%，且4次治疗后总IgG及自身抗体水平均下降；②IgG抗体Fc段可与免疫细胞表面的活化性FcγR结合，启动免疫应答，如吞噬及抗体依赖的细胞毒作用等；而大剂量IVIG竞争性结合活化性FcγR，阻断自身抗体或免疫复合物与其结合。FcγRⅢ为活化性FcγR，抗FcγRⅢ的单克隆抗体与大剂量IVIG均可抑制特发性血小板减少性紫癜小鼠的血小板清除，但在FcγⅢR敲除小鼠中无法发挥治疗作用，提示IVIG抗炎依赖FcγRⅢ，且与活化性FcγRⅢ的拮抗相关；③大剂量IVIG还可提高B细胞、巨噬细胞和树突细胞等表面的抑制性受体FcγRⅡb表达，降低活化性与抑制性FcγR的比例，提高免疫细胞活化阈值。Pagan等提出该过程与IVIG中高唾液酸化的Fc片段相关。

二、大剂量IVIG在重症皮肤病中的应用

1．重症药疹：

2017年欧洲皮肤病与性病学会制定的大剂量IVIG应用指南将IVIG和对症支持治疗共同作为中毒性表皮坏死松解症（TEN）的一线治疗，在明确诊断后立即使用IVIG，并作为单一系统治疗。推荐总剂量≥ 3 g/kg IVIG，连续冲击3 ~ 5 d，仅用1个周期。在一项纳入65例Stevens-Johnson综合征（SJS）、TEN患者的回顾性研究中，与甲泼尼龙单药组相比，IVIG总剂量2 g/kg连续冲击5 d后，IVIG联合甲泼尼龙组TEN患者的标准化死亡比仅为0.85，TEN和SJS患者住院时间分别缩短11 d和9 d，提示大剂量IVIG可阻止SJS、TEN进展并降低死亡率。

然而，2018年美国过敏、哮喘和免疫学会的SJS/TEN专家共识指出，大剂量IVIG能否降低TEN/SJS患者死亡率仍存在争议。Barron等系统回顾了1996—2011年13项相关研究，结果显示，IVIG剂量与标准化死亡率呈显著负相关，尤其是≥ 2 g/kg大剂量IVIG冲击疗法。Huang等纳入了221例IVIG治疗的TEN和SJS/TEN重叠征患者，结果显示IVIG高剂量治疗组（≥ 2 g/kg）死亡率低于IVIG低剂量组（< 2 g/kg），但经多元logistic回归校正后IVIG使用剂量与死亡率的相关性无统计学意义。以上研究结果的不一致可能与原始队列中患者纳入偏倚相关，因此仍需大样本的随机对照研究验证。

不同于SJS、TEN，早期应用糖皮质激素是药物超敏反应综合征（DRESS）的一线方案。2018年中国医师协会皮肤科医师分会变态反应性疾病专业委员会制定的DRESS诊治专家共识、2019年日本变态反应学会编写的DRESS特邀综述均指出，对于存在糖皮质激素禁忌证或治疗抵抗的患者可加用大剂量IVIG，且IVIG联合糖皮质激素效果优于IVIG单药。中国DRESS诊治专家共识推荐的IVIG剂量为0.2 ~ 0.4 g·kg^-1·d^-1，3 d后若效果不佳，建议剂量增至0.6 ~ 0.8 g·kg^-1·d^-1。一项纳入27例DRESS患者的回顾性研究显示，在糖皮质激素基础上每天应用0.4 g/kg IVIG冲击治疗，连续5 d，疾病停止进展时间较糖皮质激素单药组缩短3 d。

2．难治性皮肌炎（DM）：

对于糖皮质激素治疗抵抗、减量后反复发作、有糖皮质激素使用禁忌证等难治性DM患者，2017年欧洲皮肤病与性病学会制定的大剂量IVIG应用指南将大剂量IVIG纳入DM二线治疗方案，并认为其与糖皮质激素、免疫抑制剂联用效果更好。其推荐总剂量为2 g/kg IVIG，每月连续用2 ~ 5 d，连续用6个月以维持疗效，6 ~ 18个月间逐渐延长给药间隔至6周，18个月后尝试停药。

多项回顾性研究及开放性临床试验结果支持上述治疗方案。Galimberti等回顾性分析了42例难治性DM患者，经每月2 g/kg大剂量IVIG治疗（1.82 ± 1.38）个月后皮损明显消退，且80%患者可减量或停用糖皮质激素。2016年德国神经病学学会制定的DM指南建议糖皮质激素抵抗型青少年皮肌炎（JDM）患者早期使用大剂量IVIG，以减少免疫抑制剂的使用。

3．自身免疫性大疱病：

目前，治疗自身免疫性大疱病的一线药物为局部和系统使用糖皮质激素和免疫抑制剂。2020年美国天疱疮诊治专家意见推荐将大剂量IVIG（每月2 g/kg，分2 ~ 5 d连续给药）联合糖皮质激素和/或一种免疫抑制剂（如硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯）作为二线治疗。需要注意的是，大剂量IVIG治疗应始终作为一种辅助治疗而不推荐单用，且应在免疫抑制治疗的早期或中期使用，以免患者的骨髓功能受到过度抑制后影响IVIG的疗效。一项1999—2010年的文献回顾分析中，评估IVIG联合泼尼松和/或免疫抑制剂治疗151例天疱疮患者的疗效，经每月1 ~ 2 g/kg大剂量IVIG治疗4 ~ 6个月后，90%患者症状减轻。

如果患者对大剂量IVIG联合糖皮质激素和/或另一种免疫抑制剂反应均不佳，或在停止IVIG治疗后复发，则可考虑大剂量IVIG联合利妥昔单抗治疗。利妥昔单抗通过靶向B细胞表面的CD20来清除B细胞，减少自身抗体产生。2017年英国皮肤科医师协会寻常型天疱疮治疗指南中将利妥昔单抗与糖皮质激素联用列为一线疗法。Ahmed等提出了一种使用利妥昔单抗和IVIG治疗自身免疫性大疱病的新方案。该方案分为3个阶段：第一阶段，彻底清除病理性B细胞，在利妥昔单抗治疗前1个月对患者进行1个周期的2 g/kg大剂量IVIG治疗（分2 ~ 3 d连续冲击）作为免疫预防，随后连续2个月每周注射375 mg/m²利妥昔单抗，随后4个月每月给予375 mg/m²利妥昔单抗治疗；在接受利妥昔单抗治疗的这6个月中，患者同时每月接受1个周期的2 g/kg大剂量IVIG治疗；第二阶段，患者初始CD19⁺ B细胞计数为0，连续每月2 g/kg大剂量IVIG治疗，直至患者CD19⁺ B细胞计数达15%；第三阶段为期16.5个月，患者分别隔6、8、10、12、14和16周接受总计6次2 g/kg大剂量IVIG治疗，最终患者CD19⁺ B细胞计数达25%以上。Ahmed等用该方案治疗了12例对传统免疫抑制治疗反应不佳的大疱性类天疱疮患者，所有患者平均4.6个月后达完全临床缓解，并在平均6.2个月内停用免疫抑制治疗；其中2例在治疗后复发，但利妥昔单抗补充注射可缓解病情，其余10例均无复发，停止所有系统治疗后平均随访73.8个月，疾病持续好转。该治疗方案未见不良反应、感染或再住院等不良事件。Ahmed等还采用上述利妥昔单抗联合大剂量IVIG治疗10例对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗反应不佳的寻常型天疱疮患者，随访5年中所有患者均无复发，未接受新的治疗，生活质量良好。利妥昔单抗联合大剂量IVIG治疗可以维持病理性B细胞的长期有效清除，恢复患者的免疫调节功能，维持疾病缓解。

4．系统性红斑狼疮（SLE）：

2020中国SLE诊疗指南指出，对出现血小板减少症或自身免疫性溶血性贫血的患者，建议使用糖皮质激素或IVIG治疗（证据质量D，推荐强度2级）；对于难治性或合并感染的SLE患者，可考虑在原治疗基础上加用IVIG治疗，可能改善患者的临床结局（证据质量D，推荐强度2级）。2017年欧洲皮肤病与性病学会制定的大剂量IVIG应用指南指出，当糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗SLE患者效果不佳或发生严重并发症，尤其是伴血小板减少症或神经系统损害时，应及时使用大剂量IVIG冲击治疗（2 g/kg，分2 ~ 5 d连续输注），可避免进一步损伤。一项回顾性研究中大剂量IVIG治疗63例伴血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血或感染的活动期SLE患者，经1 ~ 2个周期的大剂量IVIG（2 g/kg，分2 ~ 5 d连续输注）治疗，患者SLE疾病活动度评分均不同程度下降，尤其是伴血液系统损害的患者。因此，对于SLE相关的血小板减少症患者，当糖皮质激素和其他治疗无效，且需要迅速提高血小板数量以预防出血时，应考虑大剂量IVIG治疗（1 g·kg^-1·d^-1，连续注射2 d），65%接受治疗的患者血小板计数可一过性上升至50 × 10⁹/L以上，可有效缓解大量出血等危急情况。

三、大剂量IVIG在特殊人群中的使用

大剂量IVIG的安全性较好，在成人和儿童（< 18周岁）疾病中应用广泛。一项随机、安慰剂对照研究显示，IVIG可能成为儿童重症特应性皮炎的有效治疗方法。其中，40例中重度特应性皮炎患儿接受2 g/kg大剂量IVIG治疗3个月，治疗结束后特应性皮炎严重程度评分显著降低，但只持续了6个月，关于停药后能否长期受益，有待更多的随机对照研究和随访研究验证。2020年澳大利亚/新西兰特应性皮炎管理指南将大剂量IVIG治疗（每月2 g/kg，连续治疗3 ~ 6个月）列为特应性皮炎的三线用药。此外，Tekin等报道了1例糖皮质激素治疗无效的5月龄大疱性类天疱疮患儿，加用0.4 g/kg IVIG连续治疗5 d后病情迅速改善，治疗2个疗程（间隔2.5周）后皮损几乎完全消退。

美国食品与药品管理局将IVIG的妊娠期药物列为C级（缺乏人体或动物的对照研究，疗效可能大于风险），相较于大部分免疫抑制剂因致畸等原因禁用于妊娠女性，IVIG有一定优势。大剂量IVIG已成功用于治疗妊娠合并狼疮肾炎、血管炎、血小板减少症、自身免疫性大疱病或抗磷脂综合征等患者。大剂量IVIG是天疱疮患者妊娠期较安全的系统治疗方式，不增加感染风险，且对新生儿无明显影响。Ahmed等报道了8例妊娠期寻常型天疱疮患者，每月接受1次大剂量IVIG治疗（2 g/kg，分3 d连续输注），其中7例对IVIG治疗反应良好，平均治疗4.5个月后皮损消退，无产后发作，且婴儿未患天疱疮，但1例因剧烈头痛无法耐受IVIG而改用泼尼松治疗，妊娠期间皮损控制，但产后皮损加重。

四、预防大剂量IVIG不良反应的发生

IVIG常见的不良反应较轻微，包括恶心、头痛、肌痛、乏力和发热性输液反应，多发生于输液后30 ~ 60 min，这些反应与凝集性免疫球蛋白、抗原抗体复合物形成及补体激活有关，通常具有自限性，可以通过IVIG治疗前静脉滴注氢化可的松50 ~ 100 mg、改变输液速度或使用抗过敏、止痛或退热药物来避免或控制。溶血和中性粒细胞减少反应通常较轻微，被认为由血型抗体和抗中性粒细胞抗体引起，在治疗早期应监测患者血常规。严重的不良反应少见，包括血栓和栓塞、肺水肿和严重的过敏反应，原因可能是治疗过程中血液流变学变化、血容量过大或对IVIG中少量IgA的过敏反应，通常见于选择性IgA缺乏症患者。因此，在用药前建议检查患者血液黏度，必要时筛查IgA抗体。对于中老年患者，应用大剂量IVIG前应注意是否有心血管、血液系统疾病、糖尿病和肝肾功能不良等基础疾病，用药期间应密切监测患者生命体征，避免血栓栓塞、肺水肿和肝肾功能损伤等不良反应。

五、小结与展望

大剂量IVIG冲击治疗在多种难治性和危重皮肤病中均有较好的疗效和安全性，已逐渐成为重症皮肤病的治疗选择。大剂量IVIG在皮肤科的适应证详见表1。

掌握其适应证，以及其在不同疾病和人群中应用的时机及联合药物的选择非常重要。大剂量IVIG可作为单一系统给药治疗TEN，建议联用糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗DM、自身免疫性大疱病、SLE。其应用于重症药疹的推荐总剂量≥ 3 g/kg，连续冲击3 ~ 5 d，仅用1个周期，DM、自身免疫性大疱病的推荐总剂量为2 g/kg，SLE的推荐总剂量0.4 ~ 2 g/kg，分2 ~ 5 d连续给药，每4周为1个周期，6个月后可逐渐延长间隔时间至最长6周，可根据病情长期给药。TEN目前评估大剂量IVIG疗效的临床试验仍相对较少，证据等级较低，因此大剂量IVIG治疗的指征与用法仍需大规模的随机对照试验验证。此外，IVIG的作用机制仍有待进一步探索。

引用: 李丹琪, 楼雨晨, 陶娟. 大剂量静脉注射免疫球蛋白在重症皮肤病治疗中的应用进展 [J] . 中华皮肤科杂志, 2022, 55(5) : 455-459.

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