老年人失眠的药物治疗

失眠是改善老年人生活质量的重大障碍，失眠会造成认知功能退化、疼痛敏感度增加、抑郁和肾功能损失等健康问题。睡眠和清醒受中枢神经系统内的睡眠/觉醒网络调控，调节清醒和睡眠的神经元存在于前脑基底、丘脑、下丘脑及脑干中，释放促清醒神经递质包括组胺、食欲素、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱和谷氨酸盐；促睡眠神经递质包括腺苷、γ-氨基丁酸(GABA)、褪黑素。中枢神经系统内稳态、昼夜节律乃至感觉输入通过上述神经递质影响睡眠/觉醒周期^[1]。

老年人失眠很常见，除治疗引起继发性睡眠问题的疾病，非药物干预和药物治疗是重要的方法。非药物干预是治疗老年人失眠的首选措施，但由于知晓度和可及性的原因应用受限；同时其治疗不成功的案例多见^[2]，使相关药物在老年人失眠治疗中被广泛应用。伴随着老龄化，老年人睡眠调节功能下降^[3]，睡眠结构发生变化，表现为总睡眠时间减少，睡眠效率降低，入睡时间变长，慢波睡眠和快动眼睡眠减少，夜间出现更多次觉醒，导致日间嗜睡。目前，临床治疗老年人失眠的药物，主要包括苯二氮类受体激动剂(BZRAs)、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂和具有催眠效应的抗抑郁药物。其中，应用最为广泛的是BZRAs。

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一、BZRAs

BZRAs分为苯二氮类药物(BZDs)和非BZDs(non-BZDs)。BZRAs促进神经递质γ-氨基丁酸(GABA)作用于GABA-A受体产生抑制活性，GABA-A受体是亲离子受体，由5个蛋白质亚基组成，调节不同的药理效应^[4]，α1亚基与镇静作用有关，α2、α3亚基与抗焦虑和抗抑郁活性有关，α5亚基与认知功能如记忆和学习有关^[5]。

1．BZDs：

目前在临床应用的BZDs有10多种同类化学结构的药物，根据各个药物及活性代谢物的消除半衰期的长短可分为3类：(1)长效类(半衰期>24 h)：地西泮、氟西泮等，起效慢，有呼吸抑制和次日头昏、无力等不良反应，主要用于早醒；(2)中效类(半衰期6～24 h)：艾司唑仑、替马西泮、劳拉西泮等，主要用于睡眠浅、易醒和晨起需要保持头脑清醒者；(2)短效类(半衰期<6 h)：咪达唑仑、三唑仑等，主要用于入睡困难和醒后难以入睡者。BZDs作用于GABA-A受体α1-3，5亚基产生镇静催眠作用，能缩短诱导睡眠时间，提高觉醒阈，减少夜间觉醒次数，显著延长睡眠持续时间，主要延长N2期，缩短N3期，减少发生于此期的夜惊和梦游症，轻度减少快动眼时间。BZDs仅被推荐用于严重失眠，且连续使用不得超过4周。双盲、安慰剂对照临床研究发现，三唑仑和氟西泮对老年人入睡困难和维持睡眠困难的失眠有效，而替马西泮仅对老年人维持睡眠困难的失眠有效^[6,7,8,9]。由于BZDs不良反应多，逐渐成为二线选择的治疗药物。BZDs常见不良反应的有宿醉(次日起床后嗜睡)、头晕、头痛、共济失调(增加老年人的跌倒风险)、记忆受损，长期使用会导致耐受、生理依赖性和戒断症状。由于降低潮气量，可能会加重慢性阻塞性肺病患者的呼吸功能不全或睡眠呼吸暂停患者的缺氧。近年来研究结果提示，BZDs治疗失眠或焦虑可能增加患阿尔茨海默病(AD)的风险^[10]，增加老年人急性闭角型青光眼的风险^[11]。因此，对BZDs的使用应采取更加审慎的态度，老年人应避免长期使用。

2．non-BZDs：

与BZDs比较，non-BZDs对GABA-A受体α1亚基选择性高，对睡眠结构和服药次日精神活动表现影响小^[9]。non-BZDs主要表现催眠作用，抗焦虑和抗惊厥的活性相对较低。non-BZDs包括扎来普隆、唑吡坦、佐匹克隆和右佐匹克隆。右佐匹克隆是佐匹克隆的S异构体，对中枢GABA受体的亲和力是左旋体(R-佐匹克隆)的50倍，是消旋体(佐匹克隆)的2倍^[12]，是第一个被批准用于治疗慢性失眠症的药物^[13]。英国最新的指南中右佐匹克隆是唯一被推荐用于治疗老年人失眠的non-BZDs^[14]。扎来普隆的半衰期短，仅能缩短入睡时间，无延长睡眠时间和减少觉醒次数的作用；唑吡坦、右佐匹克隆和佐匹克隆可延长N2睡眠，对N1、N3期和快动眼影响小，提高睡眠效率，延长患者的总睡眠时间、减少觉醒次数，改善睡眠质量。双盲、安慰剂对照临床研究结果显示扎来普隆和唑吡坦仅对老年人入睡困难的失眠有效^[15]，唑吡坦缓释制剂、佐匹克隆和右佐匹克隆对老年人入睡困难和维持睡眠困难的失眠有效^{[6,16,17,18,19]}。non-BZDs的不良反应与BZDs类似，但前者发生的频率和严重程度较低。non-BZDs产生日间困倦、药物依赖的风险较BZDs低，相对安全，但长期使用这类药物仍然可能形成依赖。老年人使用non-BZDs可导致次日早晨残留效应和运动功能受损。老年人使用non-BZDs尤其是唑吡坦导致跌倒、骨折、头外伤和死亡的风险较高；此外，non-BZDs可引起罕见的复杂睡眠行为，造成用药者受伤甚至死亡的严重后果^[20]。

二、褪黑素及褪黑素受体激动剂

褪黑素及褪黑素受体激动剂适用于老年人入睡困难失眠症的治疗^[21]。内源性的夜间褪黑素产生随增龄化而，老年人分泌峰值只有年轻人的一半。褪黑素作为外源性补充剂相对安全。褪黑素2 mg缓释制剂作为药品在欧洲、澳大利亚等国家上市。有证据提示，褪黑素缓释制剂可改善55岁以上人群的睡眠质量，缩短睡眠潜伏期，不改变睡眠结构，对快动眼无影响，不损害日间警觉，改善生活质量。欧洲人用药品委员会推荐褪黑素2 mg缓释制剂用于55岁以上，治疗以睡眠质量差为特征的原发性失眠症患者。褪黑素常见的不良反应是头痛，白天反应时间延迟和镇静。

雷美替胺是一种强效、选择性的褪黑素受体MT1、MT2激动剂，对MT1和MT2受体的亲和力分别相当于褪黑素亲和力的六倍和四倍，减少睡眠潜伏期，增加总睡眠时间，不改变睡眠结构。雷美替胺半衰期为1.5～5.0 h，对入睡困难型失眠比睡眠维持型失眠更有效。双盲、安慰剂对照临床结果显示，雷美替胺缩短老年人睡眠潜伏期，不影响运动和认知功能，对老年人入睡困难的失眠有效^[22]。雷美替胺常见不良反应有嗜睡、头晕、恶心、乏力、关节肌肉疼痛等。

三、食欲素受体拮抗剂

食欲素是由双侧下丘脑及丘脑底部区域分泌的能够促进食欲的神经肽类激素，参与调节睡眠-觉醒节律。阻断觉醒促进神经肽食欲素A和食欲素B对食欲素受体OX1R和OX2R的结合作用，被认为可抑制唤醒驱动信号^[23,24]。索沃瑞安是美国2014年批准上市的食欲素受体拮抗剂，通过阻断食欲素受体(OX1R和OX2R)，使REM睡眠期持续时间延长，快动眼潜伏期缩短，而其他睡眠期不受影响。双盲，安慰剂对照临床研究发现索沃瑞安对老年人入睡困难和维持睡眠困难的失眠有效^[25,26]。研究结果显示，老年人连续服用索沃瑞安3、6、12个月后停止服用，未出现反弹性失眠和戒断症状。索沃瑞安半衰期12 h，药物残留效应如嗜睡，可持续到次日。索沃瑞安最常见的不良反应为日间嗜睡，疲劳、头痛，可能加重睡眠呼吸障碍和抑郁症状；此外，不常见的不良反应还有梦游、睡眠麻痹和幻觉。大剂量(≥20 mg)更易发生不良反应。有限的数据表明，索沃瑞安对易感患者的睡眠呼吸障碍严重程度的影响较小，但是与其他镇静剂一样，在有更多的临床经验前对此类患者应谨慎应用。另一个食欲素受体拮抗剂Lemborexant，2019年12月在美国上市，用于治疗成人失眠。Lemborexant作为一种竞争性拮抗剂，对OX2R具有更强的抑制作用。研究结果显示，Lemborexant对老年人的入睡困难和维持睡眠困难的失眠有效^[27,28]，Lemborexant最常见不良事件为头痛和嗜睡。

四、抗抑郁药

具有镇静效应的抗抑郁药有时也用于治疗失眠，但仅有小剂量多塞平获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗睡眠维持困难的失眠。

1．多塞平：

小剂量(3～6 mg)多塞平可作为慢性失眠患者睡眠维持用药选择之一。小剂量多塞平既有镇静作用又无高剂量时的抗胆碱效应，对入睡潜伏期的作用不明显，明显改善主观睡眠质量，延长总睡眠时间，减少觉醒次数和时间，主要用于睡眠维持困难的治疗。双盲、安慰剂对照临床研究结果显示，小剂量(1 mg、3 mg或6 mg)多塞平对老年人维持睡眠困难的失眠有效^[29]。小剂量多塞平次日残留效应与安慰剂相当，不导致身体依赖和戒断综合征，主要不良反应为头痛、头昏、头晕、思睡、口干、口苦、便秘等，特别是在服用6 mg多塞平时发生率较高，属于常见的药物抗胆碱能反应，治疗老年性失眠应尽量选用小剂量。在接受多塞平治疗的老年患者中，尚无有关复杂睡眠行为、记忆障碍或认知障碍的报道。严重睡眠呼吸暂停的失眠症患者，不推荐使用小剂量多塞平。

2．米氮平：

是去甲肾上腺素能和5-羟色胺能类抗抑郁药，对抑郁伴严重失眠患者疗效较好。米氮平拮抗中枢突触前膜α₂受体，促进5-HT和NE的释放，同时阻断中枢的5-HT₂和5-HT₃受体，使米氮平在发挥其抗抑郁疗效同时，兼有抗焦虑和改善睡眠效果。研究结果显示，低剂量米氮平的催眠作用还可能与类阿片作用机制有关^[30]。随机双盲试验多导睡眠图监测显示，与安慰剂比较，低剂量米氮平(7.5 mg)可显著延长N3期睡眠时间，对快动眼影响较小^[31]。米氮平与其他抗抑郁药物比较，对抑郁伴失眠的老年患者，睡眠改善效果更为显著，不良反应较少^[32]。使用米氮平治疗抑郁伴睡眠障碍患者，可以减少BZDs用量和使用时间。米氮平常见不良反应有白天过度镇静、嗜睡、体重明显增加等，在选择时应综合考虑。

五、非典型抗精神病药

非典型抗精神病药物，如喹硫平、奥氮平、齐拉西酮，可缩短入睡潜伏期，减少入睡后觉醒时间，增加总睡眠时间。精神分裂症或双相情感障碍相关激越导致失眠的老年人，入睡前使用具有镇静作用的抗精神病药可得到抗精神病和助眠的双重利益，减少对BZDs药物的使用和依赖，改善睡眠质量^[33]。但由于此类药物存在体重增加、静坐不能、锥体外系反应、嗜睡等潜在风险，不作为慢性失眠的常规治疗药物^[34]。

六、老年人用药选择

老年人失眠治疗药物的选择各指南不尽相同，《中国成人失眠诊断与治疗指南共识》建议：(1)需要药物治疗的老年患者选择non-BZDs(右佐匹克隆、唑吡坦)、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂和小剂量多塞平(Ⅱ级推荐)；(2)褪黑素缓释剂可用于改善老年失眠患者的睡眠质量(Ⅲ级推荐)；(3)采用最低有效剂量，尽可能短期应用，密切观察药物不良反应(Ⅰ级推荐)；(4)老年慢性失眠患者长期用药时，在维持疗效的前提下推荐使用间歇疗法(Ⅳ级推荐)。

《APC成人慢性失眠治疗临床实践指南》指出，右佐匹克隆可改善老年人总睡眠时间，减少夜间觉醒次数(低质量证据)；唑吡坦、雷美替胺可降低老年人睡眠潜伏期(低质量证据)；索沃瑞安改善睡眠潜伏期、总睡眠时间和夜间醒来(中等质量证据)；多塞平改善睡眠潜伏期、总睡眠时间和夜间醒来(中低质量证据)^[35]。

《BAP循证治疗失眠和昼夜节律紊乱共识》建议，55岁及以上有失眠指征的患者，应首先尝试使用褪黑素长效制剂；如果使用BZDs，应考虑使用半衰期较短的药物，以尽量减少宿醉效应^[14]。

《AASM成人慢性失眠的药物治疗临床指南》未单独考虑老年人的特殊情况，仅对成年人的治疗建议：(1)使用索沃瑞安、多塞平治疗成人睡眠维持困难；(2)使用右佐匹克隆、唑吡坦、替马西泮治疗成人入睡困难和睡眠维持困难；(3)使用扎来普隆、雷美替胺、三唑仑治疗成人入睡困难；(4)不建议使用曲唑酮，替加滨，苯海拉明，褪黑素，色氨酸治疗失眠症^[36]。

2019版Beers标准建议：(1)老年人避免同时使用3种或更多并尽量减少中枢神经系统活性类药物的数量(包括BZDs、non-BZDs类镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药)；(2)谵妄或有跌倒骨折史的老年患者避免使用BZDs和non-BZDs类镇静催眠药；(3)老年痴呆患者避免使用BZDs类和佐匹克隆^[37]。

上述指南依据的证据强度大都属于弱级别，主要因为失眠症药物治疗证据的有限，更凸显了临床判断的重要性，由于多种因素影响老年人睡眠，如：疾病、药物、生活环境、精神及社会心理及老龄化本身，老年人药物治疗要依据患者具体情况将各种因素考虑在内，如：(1)失眠症类型：①入睡困难型：可选择雷美替胺、扎来普隆或唑吡坦快速起效剂型；②睡眠维持困难型；可选择索沃瑞安或小剂量多塞平；③入睡困难和睡眠维持困难型：可选择右佐匹克隆或唑吡坦长效制剂。BZDs仅作为二线选择药物。(2)认知功能。(3)跌倒风险。(4)同时患有其他病症情况。(5)与年龄有关的药动学和药效学改变。(6)同时使用药物间的影响。

目前上市药物中BZDs应用最广泛，但其显著的不良反应限制其使用；non-BZDs使用人群逐年增加，但疗效和不良反应仍与理想相差甚远；雷美替胺相对最为安全，但治疗效果有限；食欲素受体拮抗剂还需长期的人群使用验证疗效。

七、小结

理想的治疗失眠药物应具备以下条件：(1)迅速诱导入睡；(2)对睡眠结构无影响；(3)无次日残留效应；(4)不影响记忆功能，无遗忘症状；(5)对呼吸无抑制作用；(6)长期使用无药物依赖或戒断症状。老年人药物代谢能力的下降，药物在体内半衰期延长，老年人群对治疗失眠药物的神经系统不良反应更加敏感，发生不良反应的风险高，包括过度镇静、认知损害、激越状态、平衡问题及日常活动表现受损等。因此，决定使用药物治疗时，应评估老年人年龄相关的药动学和药效学的改变，药物治疗的风险和获益比，避免使用抗胆碱，抗精神病，大于6 mg多塞平及BZDs^[37]。研究结果显示，药物治疗老年人失眠疗效中等，持续治疗的疗效和安全性仍不理想。需要进一步研发更为有效、安全的治疗药物。

引用: 刘晓盈, 陈丽, 张东炜, 等.  老年人失眠的药物治疗 [J] . 中华老年医学杂志,2020,39 (09): 1094-1098.

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