如何认识由慢性心力衰竭所引起的中枢性睡眠呼吸暂停

1918年Cheyne医师在一份病历回顾报告中详细描述了一位60岁肥胖卒中同时合并严重心律失常的患者，在其生命临终阶段出现了一种以间断呼吸停止的异常呼吸模式。1854年Stokes在其出版的一部心血管疾病专著中再次描述了这种周期性异常呼吸模式。为了纪念这两位学者的贡献，遂将这种异常的呼吸模式命名为Cheyne-Stokes式呼吸，简称为CSR。此后各种教科书，包括诊断学，呼吸病、心血管及神经内科教科书一直沿用这个名称，直到近年来，人们发现许多CSR多发生于睡眠期间，因此将这种发生在睡眠过程中的CSR称为CSA。由于两者之间的关系尚未完全搞清楚，所以常常统称为CSR-CSA。后来发现CSR常常发生在NREM睡眠中第1、2期，部分患者清醒时也可发生CSR。

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一、CSR与CSA

CSR最多见于慢性充血性心力衰竭(CHF)，也可见于脑血管病、急性心力衰竭、肾功能衰竭及药物中毒等。初上高原的正常人也可出现CSR。但是，不是所有的CRA都会表现为CSR，也不是所有的CSR的呼吸暂停事件都是CSA。某些CHF患者在其CSR的低通气和(或)呼吸暂停阶段可以表现为阻塞性睡眠呼吸暂停，但为数甚少。临床上最常见的CSR呼吸暂停事件还是以CSA为主。CSA只特定发生于睡眠状态中，而CSR既可以出现于睡眠过程中，也可以出现在清醒状态下。所以，目前认为发生于睡眠状态中的CSR即为CSA。清醒状态下发生的CSR常常预示心功能处于恶化状态。

发生CSA的主要危险因素包括男性、低碳酸血症、房颤和老龄，而肥胖并不是发生CSA的危险因素。心力衰竭患者发生CSA的高危因素的几率(矫正RR值)如下：男性为4.33(2.50～7.52)，清醒状态下PaCO₂≤38 mmHg为4.33(2.50～7.52)，房颤为4.08(1.74～9.57)，年龄≥60岁为2.37(1.35～4.15)。CSA较少见女性心力衰竭患者，可能与其男性激素水平有关，女性在NREM睡眠期出现呼吸暂停的低碳酸阈值更低，即女性需要更重的过度通气和更低的PaCO₂才能产生CSA。

早年的观察显示，OSA患者气管切开后会出现CSA，但CSA会随着时间的推移逐渐减少，据推测其原因是气管切开后，患者会出现过度通气，因而引发CSA。还有学者观察到OSA患者进行无创通气时CPAP压力滴定过度也可以导致CSA。其机理在于压力滴定过度致使患者PaCO₂水平降低，从而抑制了呼吸中枢。

二、CHF发生CSR-CSA的机制

健康人群中基础PaCO₂与发生CSA时的阈值之差(ΔPaCO₂)为3～5 mmHg，而发生CSR-CSA者的ΔPaCO₂仅为1～2 mmHg。部分学者主张用ΔPaCO₂作为衡量呼吸系统稳定性及其发生CSR-CSA的指标，ΔPaCO₂越小，呼吸系统越不稳定，CSR-CSA发生率越高。

CHF伴有CSR-CSA患者的PaCO₂基础值无论是在清醒状态或者睡眠状态中都较不伴有CSR-CSA的患者低，因此伴有CSR-CSA患者的呼吸系统始终处于不稳定状态。即使一次较小的通气量改变，如微觉醒或睡眠状态转换时所引起的通气量增加都可使PaCO₂低于阈值而触发CSA。

CSA常常不会单独发生而是常以呼吸暂停-低通气-过度通气的形式周期性出现。在NREM期间呼吸驱动反应主要依靠化学刺激，尤其是CO₂的刺激。如果PaCO₂低于发生暂停的CO₂的阈值就会导致CSA。事实上，NREM期间低碳酸血症是大多数非高碳酸血症CSA患者呼吸驱动降低的主要原因，即此时低碳酸血症是根本原因，而中枢呼吸驱动本身并没有发生障碍。

睡眠中的微觉醒常常会引起通气量瞬时增加，甚至超过清醒状态下的最高水平。微觉醒之后若患者又立即进入睡眠阶段，由于此时睡眠紧随在一个高通气之后发生并可延续这种高通气，机体外周的PaCO₂水平迅速降低到睡眠期发生呼吸暂停的阈值以下，则会再次发生CSA，形成周期性的CSR(即CSA呼吸模式)。在这个过程中微觉醒对于保持周期性呼吸中的高通气状态起到关键作用，由于反复激发高通气及PaCO₂水平降低，微觉醒可通气控制系统高度不稳定，并形成恶性循环。

心力衰竭患者出现的过度通气及其随后出现的PaCO₂降低达到发生呼吸暂停的阈值在CSR-CSA发生过程中起到重要作用。慢性心力衰竭患者合并CSR-CSA时其肺毛细血管楔压、左心室舒张末期容积比没有CSR-CSA的患者高，而且肺楔压与PaCO₂显著负相关。从这个角度来说，CSR-CSA可以被视为CHF的一个特征性表现。同时，有关研究结果显示CSR-CSA患者的PCWP较不伴有CSR-CSA患者增高，而PaCO₂降低。研究证实CHF患者PCWP及左心室充盈压与PaCO₂呈反比，与CSR-CSA发生率及其严重性呈反比。

化学感受器增益效益的增强使得中枢神经和外周化学感受器对PaCO₂的变化产生过度应答。这种过度应答反应可使机体通气量发生急剧变化，并持续降低PaCO₂的水平，从而产生呼吸暂停和低通气。反复持续的过度通气反应使呼吸系统持续稳定性，表现为潮气量忽高忽低，呈现高通气、低通气、呼吸暂停交替出现模式，并形成恶性循环。

如果在清醒状态下，机体外周的PaCO₂已经低于睡眠期发生CSA的阈值水平，在进入NREM睡眠时中枢神经系统即不再对呼吸肌发放冲动，因而形成CSA。发生呼吸暂停期间PaCO₂逐渐升高到睡眠状态下的阈值水平，其后会重新触发一次呼吸。若有微觉醒发生，在睡眠状态已经达到阈值的PaCO₂较清醒状态时的阈值水平而言就已经形成高碳酸血症，因而会触发高通气，其后会发生CSA。

交感神经活动性增强可加强CHF患者的化学感受器增益效应，并通过突触机制介导CSR-CSA的发生，而CSR-CSA本身也可以在短期内迅速提高交感神经活性。研究发现CHF伴有CSR-CSA患者的心功能纽约分级较不伴有CSR-CSA者高。另外，CHF伴有CSR-CSA者的交感神经活性较具有相同LVEF但不伴有任何呼吸障碍者高。

心力衰竭患者脑血流量下降，脑血管对CO₂反应性降低，故而容易出现高碳酸通气反应、睡眠呼吸不稳定和呼吸暂停。某些心力衰竭患者的CSA常与OSA共存，并会出现从OSA逐渐向CSA过度，这一变化与循环时间延长及PaCO₂向呼吸暂停阈值下移有关。反复发生OSA可以引起心脏后负荷反复波动。同时卧位时静脉回流增加，两者共同作用，引起左心室收缩功能降低，左心室充盈压增加，因而引起过度通气和低碳酸血症。

心力衰竭患者出现CSA后病死率增加，可能是由于CSR-CSA的出现反映心功能就极度低下，多因素分析提示CSA是引起死亡或者需要心脏移植的独立高危因素。在一定程度上CSA是心力衰竭进展的一种标志，但尚无充分证据表明是否需要治疗心力衰竭患者CSA以及如何治疗。与左心室功能正常者相比，心力衰竭患者中的CSA发生率高，且预后不佳，因而，CSA的存在提示医生应当加强心力衰竭的治疗。事实上CSA是减少心力衰竭患者寿命的独立危险因素。

三、可以影响CSR-CSA的处置措施及其效果

1．吸入CO₂：吸入CO₂和增加生理无效腔能够降低CSR-CSA的发生率：研究表明提高机体PaCO₂水平可以稳定呼吸系统，减轻CSR-CSA的严重性。吸入CO₂丰富的混合气体(1%～3%)可消除CSR-CSA。吸入CO₂疗法有效机制在于这种方法可以提高PaCO₂的水平，使之保持在呼吸暂停阈值之上，从而稳定呼吸系统，减少CSR。此外，增加生理无效强通气也可以通过提高PaCO₂ ，从而消除特发性CSA。

2．应用β受体阻滞剂：目前认为应用β受体阻滞剂可减轻CSR-CSA，其机制可能是β受体阻滞剂可以明显降低因为交感神经兴奋性升高所导致的高通气倾向，此外，β受体阻滞剂还可以有效提高部分CHF患者的LVEF，因而可以减少CSR-CSA。

3．心脏移植的效果：近80%的存在CSR-CSA患者在心脏移植术后，当其LVEF回复正常之后CSR-CSA也随之消失。但仍有20%的患者心脏移植后持续存在CSA，但其AHI尿中儿茶酚胺含量均较术前明显降低。同时研究结果显示，这部分患者心脏移植后LVEF已经恢复到正常范围，CSR周期较前明显缩短，只表现为CSA，而非CSR-CSA。由此可见，心功能状态恶化才是CSR-CSA发生的必要前提，因此，在CHF伴有CSR-CSA患者的治疗措施中，最重要的环节是提高心功能状态。

4．安装心脏起搏器：对于伴有心动过缓的CHF患者安装心脏起搏器后CSA减少，可能因为安装起搏器可以增加心排血量，减少肺淤血，从而使呼吸控制系统趋于稳定，减少高通气状态，提高PaCO₂ ,减少CSA的发生。有学者认为安装心脏起搏器不仅可以提高心排血量，还可以缩短肺至化学感受器的循环时间，降低左室充盈压，从而削弱化学感受器的增益效益，降低过度通气，消除CSA。相对于OSA患者而言，心脏起搏器对CSA患者疗效更加显著。应用心房超速起搏治疗也可以增加心排血量，减轻肺淤血，降低呼吸反馈增益作用，减少通气增加PaCO₂从而减少CSA和低通气。

5．无创通气治疗：应用CPAP治疗CSA有效是因为它能使PaCO₂升高，而应用BiPAP治疗CSA无效，因为BiPAP引起过度通气，而是PaCO₂降低。短期应用ASV的疗效观察：结果显示这种通气模式可以改善CHF患者的睡眠质量，减少微觉醒发生，减轻白天的嗜睡症状，以及神经内分泌的活化作用，降低LVEF，降低血浆脑钠肽素及尿中儿茶酚胺水平，ASV技术比CPAP、BiPAP更能提高睡眠状态下的基础PaCO₂水平。然而，2015年ESC上发表的SERVE-HF研究显示对于左心室射血分数降低的心力衰竭合并CSA患者，使用ASF治疗会增加次要终点死亡率，因而紧急叫停此项研究。这就提示我们应当重新评价ASV通气治疗的长期疗效。

6．移居高原后发生的睡眠呼吸暂停多是CSA，而不是OSA。有研究对平均AHI为47.5，平时居住在海拔低于600 m的OSAHS患者在海拔490 m、1 860 m和2 590 m时进行多导睡眠图检测，发现随着海拔升高夜间平均动脉血氧饱和度逐渐降低，分别为94%、90%、86%，AHI逐渐增加(分别为47.5、85.1和90)，主要以CSA增加为主(分别为2.4、25.4和51.3 )，而阻塞性睡眠呼吸暂停低通气指数(OAHI)无明显变化。一项对14位登山者从海拔1 400 m进入到5 000 m的研究显示，其CAI由0增加到56，而OAI由11减少到2。因而有学者认为高原性睡眠呼吸紊乱主要与低氧通气反应有关。短时间内进入高原后人的低氧通气反应增加，导致动脉血氧分压下降，刺激颈动脉体周围化学感受器，使肺的通气量增加，肺泡PaCO₂急剧下降，从而抑制呼吸中枢，导致中枢性呼吸暂停及周期性呼吸。此外，OSASH患者进入高原后，除原有的阻塞性睡眠呼吸暂停外又出现中枢性睡眠呼吸暂停，从而导致更低的血氧饱和度，并引起一系列相关反应。这可能与进入高原后空气密度降低或低氧通气反应有关。

潮式呼吸是心力衰竭严重程度的一种标志。同时也或许是机体在心力衰竭状态下的一种保护性代偿机制。上述的研究结果提示，改变心力衰竭患者的潮式呼吸不一定对患者有利，我们还需要更多的研究进一步明确改变潮式呼吸是否会影响心力衰竭的代偿机制和患者的预后。

引用: 何权瀛. 如何认识由慢性心力衰竭所引起的中枢性睡眠呼吸暂停 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2017,40 (2): 144-146.

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