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【心得杂谈】肺炎支原体细思略恐
作者：北京市垂杨柳医院 宁永忠
审校：浙江大学医学院附属第一医院 杨青、武汉市第四医院 曾吉
“天地不仁，以万物为刍狗！” 三年新冠，三月甲流，十月肺支，十二月估计还有甲流……现在正是肺炎支原体肺炎流行期！下文肺炎支原体缩写MP，肺炎支原体肺炎缩写MPP，大环内酯类耐药肺炎支原体缩写MRMP。
学医，意味着不断学习！——学到吐，学到脑海一片空白。不过尽管如此，仍有几个细节时时萦绕，细思略恐！大家需要注意！▼ 其一，现在社区的呼吸道感染，都是肺炎支原体感染吗？常识告诉我，不可能都是。一些视频（里面部分是大型医院专家）只从症状体征、影像、血常规和CRP等，区分是不是MP感染。固然措辞有的有“可能”、“推测”等用语，窃以为还是不可。对这样的全民关注，最好是有及时、客观、有深度的数据。流行城市的CDC和中心医院科研部门，需要行动起来。真正的构成比，比推测/可能更有意义。并且要强调：做可信的微生物学检查才能明确区分。猜，不是循证医学。可以不做微生物学检查，但不要主观乱猜。初稿是2023.11.5完成。修改过程中，看到一份数据：2023年第44周（10.30-10.5）北京市呼吸道多病原监测病原体构成：0-14岁儿童急性呼吸道感染病原谱：肺炎支原体63.6%、腺病毒13.6%、呼吸道合胞病毒9.1%、鼻病毒9.1%、流感病毒4.5%。可知肺炎支原体占三分之二。由此可知，概括而言，一律给抗生素、一律抗支原体治疗，不太合理。
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影像学，还有CT。当然也难以区分。注意，MPP也是非典型性肺炎，不具备特异性。血清学：血清学可以确诊，但条件苛刻，而且慢。注意，抗MP糖脂抗原的抗体可能表现为自身抗体，它们会与红细胞发生交叉反应，如冷凝集反应现象中那样。核酸检测，还有mNGS和tNGS等。如果耐药性可以定位到菌种，耐药性同时呈现，也有一定意义。呼吸道分泌物抗原的快速检测，有一定价值（时效快、成本低、不需要特殊支持条件、流程简单）。注意与核酸、培养比对结果。理论上，都需要验证。实际注意重症患者、治疗反应不符合预期者，需要验证。注意，所有微生物学检查结果都不要孤立去看，不要盲目相信；要辩证地分析，有限度相信。如果客观条件允许，要多方面（不同角度、不同方法）进行验证。另外，要用公认的方法。有一些方法的结果不确定性高。建议避免使用；如果用了，一定要验证，不能靠单一检测结果完全肯定或否定。
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常见临床表现，大家知晓。这里不赘述。这些临床表现，没有特异性。UpToDate提到，约60%的MP感染病例伴有溶血——这个比例吓我一跳。不过大多数患者的溶血是自限性的，无需输血或免疫抑制治疗。溶血偶尔会严重，甚至危及生命，尤其是对于有镰状细胞病等基础血液系统疾病的患者。中枢神经系统受累：在所有MP感染患者中，CNS表现的发生率约为0.1%，在需要住院的患者中则高达7%。总体而言，CNS受累在儿童中比在成人中常见。脑炎/脑膜脑炎是最常见的CNS表现。也可发生脑卒中，最可能的原因是血管损伤。预后根据CNS受累的类型和程度而异，但可能较差。有文献提到，表现出脊髓受累的患者中有59%出现永久性神经系统后遗症。儿童会出现MP诱发的黏膜炎——一种以口、眼和生殖器糜烂性病变为特征的综合征。这三个足够大家惊讶了。至少是我，第一时间摸了摸下巴。可知诸如MPP的重症表现，病死率等，并不奇怪！
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常规分离MP，常规进行药敏试验——现实不可能。耐药率只能参考：⑴之前的科研数据；⑵流行期的科研数据。后者显然更好，但不一定有。强烈建议流行城市的CDC、科研中心，应急行动一下：分离菌株，实际测一下MIC。不能都是文献引用，不能都是核酸检测突变点。要有真实的MIC分布！检索文献，这方面数据竟然也很少。曹彬教授团队发过一篇文章[1],是一项前瞻性设计的多中心研究，对2010年9月至2012年6月期间北京、上海和广州六所教学医院的CAP成年患者进行研究。方法：将培养所得分离株在肉汤培养基培养，并根据美国临床和实验室标准研究所（CLSI）发布的文件，通过肉汤微量稀释法测定抗微生物剂的最小抑制浓度（MIC）。测试了以下抗生素：ERY、AZM、TET、米诺环素（MIN）、LVX和MOX。耐药定义为：ERY:S≤0.5µg/mL；R≥1µg/mL；AZM:S≤0.5µg/mL；R≥1µg/mL；TET:S≤2µg/mL；MOX:S≤0.5µg/mL；LVX:S≤1µg/mL。结果：本研究发现80%的MP分离菌株对ERY具有耐药性，72%的菌株对AZM具有耐药性。55株ERY耐药的MP菌株在23S rRNA基因中携带A2063G突变，1株携带A2064G突变，这与之前的报道一致，即A2063G转换是与大环内酯类耐药性相关的最常见突变。此外，值得注意的是，6株具有轻度至中度ERY耐药性水平的菌株仍然对AZM敏感，其中只有2株（MIC值分别为16和32µg/mL）具有A2063G转变。
书籍广告可知在2012年左右，三城市大环内酯类耐药率高达70%-80%。注意是以20%为界限，低于20%是所谓低耐药率。高于20%经验治疗就不能用了。中国MP这么高的耐药率，经验治疗肯定不能用大环内酯类。但现实中可用药物十分有限。有时候只能勉为其难。笔者没有近期数据。大家哪位有，请和我共享。需要注意的是，单纯的核酸突变检测可以说明部分耐药性表现。但不可能是全部。再一次建议研究机构和CDC，能够尽快检测并公布近期流行株的基于MIC的耐药率、基因特点等。以资参考。或许，结果还有可能带给我们一定的希望！初稿是2023.11.5完成。修改过程中，和温州中医院马晓东老师讨论。马老师提到，基因位点突变和菌株耐药不一定一致。并引用文献[2]。另见该文献的解读[3]和后续文章[4]。我完全赞同。不能仅仅依靠分子生物学结果推测。要有一定数量的抽样菌株进行MIC实际检测。马老师另外提醒，阅读曹院2010年文献[5]，这样对中国MRMP及其耐药性会有更深的认识。我继续学习！
▼ 其五，儿童治疗一定不能用喹诺酮类和四环素类吗？我们本科学习，两种药物在儿童有一定的副作用。如果大环内酯类有效果，一般不会考虑。但现实中，大环内酯类耐药率高，大环内酯类经验治疗部分无效，还有部分患者重症表现不能“试错”，此时得考虑大环内酯类之外的药物。注意，二者都不是儿科的绝对禁忌。如果需要，建议遵从医嘱和药师的建议。注意是否超说明书使用。如果是，需要签署知情同意书。对家长，建议遵从大型医院正规诊疗医嘱，不要盲目排斥。
多数专家讲座，提到的都是飞沫传播。UpToDate里成人MPP、儿童MPP章节，都是这样。笔者始终对气溶胶感兴趣，见之前对新冠病毒传播方式的推测。MP是否可以通过气溶胶传播呢？检索文献，文献也很少。早期的基础研究告诉我们：⑴一定的相对湿度水平下，MP存活率使其气溶胶可能具有长期传染性[6] 。⑵MP气溶胶可以导致感染[7]（。我也不想用这么早的文献。但近期确实没有；这两篇也可以相信）近期有一篇文献——2022年欧洲发表的一项调查[8]。文章提到，MP通过气溶胶颗粒（aerosol particles）和呼吸道飞沫（respiratory droplets），在家庭、学校、军事基地、机构（养老院和疗养院、认知残疾人之家等）内的密切接触者和封闭社区之间传播。鉴于这篇文献的级别，我觉得不能除外气溶胶传播的可能。所以和新冠早期的建议一样，在没有明确的否定证据的情况下，只能姑且认为可以通过气溶胶传播。（不争论，可以拍我）传播途径意味着预防方式。气溶胶传播，N95口罩是必须。单纯的飞沫传播，一般外科口罩就可以；如果人员密度低，没有肢体接触，不带口罩都可以。——这是我关注气溶胶的原因。和温州马老师的讨论中，马老师提醒我，MCM里即气溶胶。我大喜，马上查找。果然如此，见下图右侧（MCM12英文版p1110表一）。
对应中文（中文版p1068）翻译：接触感染性气溶胶或污染物。看了MCM11，也是这样描述。OK，至此已经明确，气溶胶可以传播。MCM强调的是气溶胶和接触。国内常常说的飞沫（droplet）传播，没有强调。当然飞沫肯定可以传播——它介于气溶胶和接触之间，逻辑上必然。
目前没有可用于预防肺炎支原体感染的疫苗。哭吧 /(ㄒoㄒ)/~~
答曰：是。是。是。它是特殊一点的细菌——没有细胞壁。但依然是细菌。恰如白马是马。
和温州马老师的讨论中，马老师提到：核酸检测如何选择，结果如何解读；血清学如何解读；MRMP的识别除了MP 23S rRNA基因V区突变（如A2063G、A2064G）外，还有什么方法？——这些是临床微生物学面临的挑战，需要思考。我完全赞同马老师的提问，确实需要专业角度有进一步的前进和实践！希望下一次肺炎支原体流行，我们能够更有把握一些。一些小想法汇报大家。名公巨卿一笑！越是在暴发的时候，各种不适宜、不合理乃至错误的观念越明显，抗生素的不合理应用也越严重——细思略恐。各位同道可有同感？同时，特别致敬马老师！中国永远有高手！而且很幸运，让我不经意间遇到。我佩服得五体投地，对祖国和中华文明也更加自信！微斯人，吾谁与归！因斯人，吾国必兴！参考文献（上下滑动）
[1] Yin YD, Wang R, Zhuo C, Wang H, Wang MG, Xie CM, She DY, Yuan X, Wang RT, Cao B, Liu YN. Macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae prevalence and clinical aspects in adult patients with community-acquired pneumonia in China: a prospective multicenter surveillance study. J Thorac Dis. 2017 Oct;9(10):3774-3781. doi: 10.21037/jtd.2017.09.75. PMID: 29268385; PMCID: PMC5723809.[2] 尹玉东,曹彬,王辉,等. 北京地区成人社区获得性肺炎患者中肺炎支原体耐药情况的多中心调查[J]. 中华结核和呼吸杂志,2013,36(12):954-958. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2013.12.022. [3]文仲光. 《北京地区成人社区获得性肺炎患者中肺炎支原体耐药情况的多中心调查》解读[J]. 中国实用内科杂志,2014,34(12):1231-1232. DOI:10.7504/nk2014110801.[4]尹玉东,曲久鑫,杨春霞,等. 国内外社区获得性肺炎中肺炎支原体检出率及耐药性不同原因分析[J]. 中国实用内科杂志,2016,36(8):721-723. DOI:10.7504/nk2016070701.[5] Cao B, Zhao CJ, Yin YD, Zhao F, Song SF, Bai L, Zhang JZ, Liu YM, Zhang YY, Wang H, Wang C. High prevalence of macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae isolates from adult and adolescent patients with respiratory tract infection in China. Clin Infect Dis. 2010 Jul 15;51(2):189-94. doi: 10.1086/653535. PMID: 20540621.[6] Wright DN, Bailey GD, Hatch MT. Role of relative humidity in the survival of airborne Mycoplasma pneumoniae. J Bacteriol. 1968 Oct;96(4):970-4. doi: 10.1128/jb.96.4.970-974.1968. PMID: 5686020; PMCID: PMC252406.[7] Friedlaender RP, Grizzard MB, Helms CM, Barile MF, Senterfit L, Chanock RM. Experimental production of respiratory tract infection with Mycoplasma pneumoniae in rhesus monkeys. J Infect Dis. 1976 Mar;133(3):343-6. doi: 10.1093/infdis/133.3.343. PMID: 815446.[8] Meyer Sauteur PM, Beeton ML, Uldum SA, Bossuyt N, Vermeulen M, Loens K, Pereyre S, Bébéar C, Keše D, Day J, Afshar B, Chalker VJ, Greub G, Nir-Paz R, Dumke R; ESGMAC–MyCOVID Study Team. Mycoplasma pneumoniae detections before and during the COVID-19 pandemic: results of a global survey, 2017 to 2021. Euro Surveill. 2022 May;27(19):2100746. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.19.2100746. PMID: 35551702; PMCID: PMC9101966.作者简介
宁永忠医学硕士、主任技师、从事临床细菌学、真菌学工作19年，目前就职于清华大学附属垂杨柳医院。有社会任职，如中国医疗保健国际交流促进会临床微生物学分会（CPAM-CMI）常委、中华医学会检验分会学组委员、中华医学会微免分会学组委员等；主编书籍，如《感染性疾病的理念》（2022年第二版）、《微生物学临床一线难题释疑》（2022年出版）、《感染性疾病的微生物学》；参编参译书籍，如人卫《临床微生物学检验》，美国《临床微生物学手册》第11版和12版；有SCI论文和核心期刊；参与撰写国内专家共识和行标；致力于临床微生物学和感染性疾病学知识的普及。