从实战病例谈易被忽视的药物间相互作用

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易被忽视的药物间相互作用

从一例经典小剂量地塞米松抑制试验阳性的双侧肾上腺结节性增生病例谈起

患者男，37岁。发现双侧肾上腺增生9个月于2018年1月入院。

2017年4月因腰疼进行腰椎CT扫描，发现"双侧肾上腺增粗，胸12和腰1椎体骨质破坏"，当地医院诊断"胸腰椎结核"，给予利福平0.6 g 1次/d，异烟肼0.4 g 1次/d，乙胺丁醇1.0 g 1次/d及吡嗪酰胺片0.5 g 3次/d等抗结核治疗。

同期来我院评估双侧肾上腺增粗的性质及肾上腺功能，当时查体无高血压及典型皮质醇增多症外貌，血清促肾上腺皮质激素（ACTH）8:00时17.6 pmol/L（参考值<10.12 pmol/L），16:00时6.77 pmol/L，0:00时<1.11 pmol/L；血清皮质醇8:00时498.4 nmol/L（参考值198.70~797.50 nmol/L），16:00时324.63 nmol/L（参考值85.30~459.60 nmol/L），0:00时33.45 nmol/L（参考值0~165.7 nmol/L）；尿游离皮质醇（UFC）570.3 nmol/24h（参考值98.0~500.1 nmol/24h）。

尽管8:00血清ACTH水平以及UFC轻度升高，由于既没有典型皮质醇增多症的临床表现，亦没有皮质功能减退的证据，暂不考虑库欣病早期或肾上腺结核性病变，建议定期复查肾上腺皮质功能，必要时进行午夜1mg地塞米松抑制试验。

2018年1月来我院复查，近半年体重增加约10 kg。肾上腺CT平扫+增强显示"双侧肾上腺结节样增生，与2017年4月比较无明显变化"，期间结核治疗方案没有调整。

入院体检：

身高171 cm，体重93 kg，体重指数（BMI）31.8 kg/m²，血压128/80 mmHg。无库欣病面容、皮肤菲薄及紫纹。甲状腺不大，心、肺、腹检查未见异常，双下肢无水肿。

实验室检查：

甲状腺、性腺功能正常，血钾、血钠、血糖及肝肾功能正常。

血清ACTH 8：00时12.1 pmol/L，16：00时8.08 pmol/L，0：00时2.35 pmol/L；血清皮质醇8：00时595.46 nmol/L，16：00时306.07 nmol/L，0：00时48.55 nmol/L；UFC 595.5 nmol/24h。

鉴于8：00血清ACTH水平以及UFC仍为轻度升高状态，为明确是否存在皮质醇自主性分泌，遂完善午夜1 mg和小剂量地塞米松抑制试验，结果显示血清ACTH和皮质醇均没有被抑制，即试验阳性，抑制后ACTH和皮质醇分别为6.66 pmol/L与9.70 pmol/L和252.37 nmol/L与317.26 nmol/L，小剂量地塞米松抑制试验后UFC 195.1 nmol/24 h，提示可能存在内源性皮质醇增多症。

随后进行的大剂量地塞米松抑制试验为阴性，抑制后ACTH 8：00时<1.11 pmol/L，皮质醇8：00时<25.7 nmol/L及UFC<25.7 nmol/24h。

结合基础状态血清ACTH>4.4 pmol/L，支持ACTH依赖性皮质醇增多症即库欣病的可能性。

然而，住院期间24 h动态血压：平均收缩压115 mmHg，平均舒张压77 mmHg，昼夜血压呈勺形曲线；血钾和75 g口服葡萄糖耐量试验均正常；外院垂体磁共振成像（MRI）没有明显异常发现。

因此，针对该患者的临床诊断：

（1）双侧肾上腺结节样增生：库欣病？

（2）胸、腰椎结核（治疗后）。

库欣综合征（Cushing syndrome）是由于多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群。根据病因可分为ACTH依赖性和ACTH非依赖性，前者包括垂体分泌ACTH的腺瘤和异位分泌ACTH的肿瘤，后者是肾上腺肿瘤（腺瘤和腺癌）或增生自主地分泌过量皮质醇所致。垂体性库欣综合征，又称库欣病（Cushing′s disease），是库欣综合征中最常见病因，占70%左右^[1,2,3,4]。本病例缺乏皮质醇增多症的典型和不典型临床表现，仅有实验室检查和功能试验结果支持，其ACTH依赖性皮质醇增多症即库欣病的诊断成立吗？

库欣综合征的临床表现谱很广，临床表现典型时易于诊断。但是，库欣综合征与非库欣综合征患者的临床表现有部分重叠，对部分轻症或临床表现不典型患者的诊断存在巨大挑战。为提高诊断效率及尽可能减少漏诊的风险，中国《库欣综合征专家共识（2011年）》建议对以下高危人群进行筛查：出现骨质疏松、高血压等与年龄不相符临床表现的年轻患者，具有库欣综合征临床表现并进行性加重特别是新出现皮肤紫纹、多血质及非创伤性淤斑者，儿童体重增加但生长停滞以及肾上腺意外瘤患者^[3]。《库欣综合征专家共识（2011年）》推荐的筛查指标包括24h UFC、午夜血清/唾液皮质醇、午夜1 mg及经典小剂量地塞米松抑制试验^[3]。本例患者诊断ACTH依赖性皮质醇增多症的支持点包括两次检测血清ACTH（8:00）和UFC均高于正常，午夜1mg及经典小剂量地塞米松抑制试验均为阳性，双侧肾上腺呈结节样增生。不支持点包括没有典型或不典型皮质醇增多症的临床表现，并非库欣综合征的高危人群，血清皮质醇水平正常且昼夜节律存在，垂体MRI未见明确异常。尽管存在较多不支持点，该患者库欣病的诊断仍不能除外。如果考虑该诊断，为什么缺乏皮质醇增多症的临床表现，是亚临床状态的库欣病吗？

亚临床库欣病（subclinical Cushing′s disease, SCD）指垂体ACTH瘤所致的亚临床库欣综合征（subclinical Cushing′s syndrome, SCS），即存在自主性皮质醇分泌但缺乏库欣综合征典型临床表现^[2,3,5]。通常情况下，SCS特指肾上腺源性SCS，而SCD目前尚未获得世界范围的公认。国际上关于垂体ACTH瘤所致的SCS的报道较少，自1987年被首次报道以来^[6]，国外文献中迄今有20余例报道，多来自于日本^{[7,8,9,10,11,12,13,14,15]}，国内尚未见报道。日本学者曾提出SCD的诊断标准：（1）MRI提示垂体瘤；（2）血清基础ACTH水平正常或偏高；（3）缺乏皮质醇增多症的典型表现；（4）功能试验提示自主性皮质醇分泌增多，即0.5 mg地塞米松抑制后皮质醇>83 nmol/L（3 μg/dl），或午夜血清皮质醇>138 nmol/L（5 μg/dl），或去氨加压素兴奋试验ACTH可被兴奋，或午夜唾液皮质醇水平升高（>1.5倍平均值）^[16]。根据目前国内库欣综合征的诊治共识中关于库欣病的诊断标准，即午夜1mg或标准小剂量（2 mg地塞米松）抑制后皮质醇水平≥50 nmol/L（1.8 μg/dl），结合日本学者的诊断标准，本例患者符合SCD的诊断标准。然而，除了考虑SCD，是否还存在可能导致临床表现与实验室检查和功能试验结果不一致的其他因素呢？

中国《库欣综合征专家共识（2011年）》和《中国库欣病诊治专家共识（2015）》均明确指出，在解读地塞米松抑制试验结果时要注意因患者对地塞米松的吸收和代谢率不同可能影响结果的准确性，一些药物如苯巴比妥、卡马西平和利福平等可通过诱导细胞色素P3A4（CYP3A4）增加地塞米松的代谢和清除率、降低其血清浓度导致抑制试验呈现假阳性结果^[3,4]。本例患者尽管没有检测血清地塞米松的浓度，显而易见的是药物间（利福平与地塞米松）的相互作用可能是导致抑制试验结果假阳性的原因。那么，利福平究竟是如何影响地塞米松的代谢以及可能在多大程度上影响其生物利用度呢？

药物间相互作用是指同时或相继使用两种或两种以上药物时，某一种药物作用强弱、持续时间甚至作用性质受到其他药物或化学物质的影响而发生明显改变或产生不良反应的现象^[17]。据统计，临床上90%以上的代谢性药物-药物间相互作用都是由于细胞色素P₄₅₀（CYP₄₅₀）酶系活性的改变所致^[18]。CYP₄₅₀酶诱导剂可增加药物生物转化率、降低血清药物浓度，导致药效减弱甚至治疗失败；反之，CYP₄₅₀酶抑制剂则可能增加药物的作用甚至导致毒副作用。利福平广泛用于结核病的治疗，是多种CYP₄₅₀酶如CYP3A4的诱导剂，而皮质类固醇类激素如氢化可的松和泼尼松均为其底物。研究显示，口服利福平时，氢化可的松的半衰期和清除率分别降低和增加35%^[19]；McAllister等^[20]报道接受利福平治疗时泼尼松亦发生类似的改变。甚至还有报道在口服利福平期间，使用足量皮质类固醇激素替代治疗的原发性肾上腺皮质功能减退症患者发生了肾上腺危象^[19]。

利福平可在一定程度上干扰地塞米松的生物利用度，甚至完全抵消午夜1mg地塞米松的抑制作用，即使剂量增加2~3倍仍不能显示其抑制效能。一项来自日本的研究显示，16名正常志愿者[午夜1mg地塞米松抑制试验前后皮质醇水平分别为（468±86）nmol/L和（32±21）nmol/L]分别口服利福平0.6g/d，10d并停药24h，其中8人再次进行午夜1mg地塞米松抑制试验，抑制前后皮质醇水平分别为（575±114）nmol/L和（434±82）nmol/L；另外8人中3人接受1mg、3人接受2mg、1人接受3mg和1人接受4mg过夜地塞米松抑制试验，结果均没有显示其抑制效应，即使是4mg的抑制效应（抑制前后皮质醇水平分别为524nmol/L和193nmol/L）仍远未达到正常状态（<50nmol/L）^[21]。此外，另外一项日本研究表明使用利福平治疗的结核病患者地塞米松的清除率增加5倍，在服用1~4mg地塞米松8h后其血清浓度是正常情况下（服用1mg地塞米松时血药浓度）的1/10~1/5^[22]。本例患者在行地塞米松抑制试验前8个月一直口服利福平0.6 g/d，抑制试验呈现假阳性的结果应该是意料之外、情理之中。最近一次随访为2018年9月，患者血压正常，没有任何皮质醇增多症临床表现，体重无明显变化。

总之，临床实践中首先要重视患者的临床表现，当发现与临床表现不符的实验室检查和功能试验结果时要认真思考和排查可能的影响因素，尤其是药物间相互作用；其次，正确认识实验室检查在疾病诊断中的权重，重视检验单之外的信息，避免出现片面倚重检验结果的倾向；第三，临床实践中要时刻牢记"以患者为中心"的宗旨，当看到与临床表现不一致检测结果时，更不能贸然确定诊断和治疗方案，导致误诊误治！

引用: 赵思童, 王雅静, 贾晓蒙, 等.  易被忽视的药物间相互作用 从一例经典小剂量地塞米松抑制试验阳性的双侧肾上腺结节性增生病例谈起 [J] . 中华内科杂志, 2019, 58(1) : 66-68.

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