肾上腺意外瘤的评估与管理
肾上腺意外瘤(adrenal incidentalomas，AI)指因与肾上腺疾病无关的症状行影像学检查或体检时意外发现的肾上腺肿瘤，严格意义上不包括在恶性肿瘤临床分期及随访时发现的肾上腺占位病变[1]。AI的患病率一般通过影像学或尸检进行推测。国外流行病学研究中，AI尸检的检出率约为2%，随着年龄的增加可上升至8%。影像学研究显示，AI在50岁左右的检出率约为3%，在老年患者中可增加至10%，儿童AI则极为罕见[1,2]。AI可分为原发性AI或转移性AI、良性AI或恶性AI、功能性AI或无功能性AI。尽管绝大部分AI为良性的、无功能腺瘤，但仍有小部分与激素(皮质醇、醛固酮、儿茶酚胺等)分泌异常有关，甚至可能为恶性肿瘤(原发性肾上腺肿瘤或转移瘤)。区分AI是否为功能性或恶性肿瘤，是其评估和管理的关键。
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1 评估
临床上发现AI后，一般通过影像学检查和生化检测对其恶性风险和内分泌功能进行评估，以确定是否需要手术干预或进行其他治疗。
1.1 影像学评估
AI评估常用的影像学技术有计算机断层扫描术(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子计算机断层扫描显像(PET-CT)，必要时行肾上腺活检，以鉴别良性肾上腺腺瘤和其他病变。
1.1.1 CT平扫
CT平扫鉴别良性肾上腺腺瘤和其他病变(如转移瘤)的特异性较高，是临床上最常用的影像学检查方法。若AI边缘光滑、CT值≤10 HU且密度均匀、瘤体<4 cm，则基本可以判定为良性，无须进一步检查[1,3]。
肿瘤大小和CT值可以为AI良、恶性的鉴别提供依据。肿瘤直径<4 cm、4～6 cm、>6 cm的恶性率分别为2%、6%、25%[4]。以4 cm为切点诊断恶性肿瘤的敏感性为93%，特异性为42%[5]，但仅凭肿瘤大小并不能确定AI的良、恶性，需综合平扫CT值进行判断。腺瘤因瘤内常含脂质成分，平扫CT值较低。研究发现，CT值≤10 HU诊断富脂腺瘤的敏感性为71%，特异性为98%[6]。但大部分乏脂性腺瘤CT值>10 HU，无法与恶性肿瘤区分。因此，当CT值>10 HU时，需要进一步行CT增强扫描、MRI等检查以区分肾上腺皮质癌、转移瘤、嗜铬细胞瘤和乏脂性腺瘤。有报道显示，一般嗜铬细胞瘤或恶性肿瘤的CT值>30 HU，乏脂性腺瘤CT值为11～30 HU[6]。
1.1.2 CT增强扫描
CT平扫虽然可以诊断富脂腺瘤，但无法区分乏脂性腺瘤和恶性肿瘤，需进一步行CT增强扫描。肾上腺增强CT一般行三期扫描：动脉期、静脉期和延迟期，分别为静脉注射含碘对比剂后延迟30 s、60 s、10 min或15 min，于动脉期、静脉期和延迟期测量目标区的CT值，计算绝对廓清率(absolute percentage washout，APW)和相对廓清率(relativepercentage washout，RPW)。肾上腺腺瘤注射对比剂后迅速强化并迅速廓清，不受腺瘤内脂肪含量的影响。10 min后，APW≥50%，RPW≥40%；15 min后，APW≥60%，RPW≥40%。当APW≥60%，RPW≥40%时，诊断肾上腺腺瘤的敏感性和特异性分别为86%～96%，92%～100%[6]。恶性肿瘤由于新生毛细血管多，排列紊乱，通透性大，造影剂扩散和滞留时间较长，CT值持续在高水平，廓清较慢[6,7]。
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1.1.3 MRI化学位移成像
当CT平扫无法明确肿瘤性质时，可行MRI检查。此外，建议碘造影剂过敏、肾功能衰竭、甲状腺功能亢进等不宜使用碘造影剂者以及孕产妇行此项检查[1]。由于肾上腺腺瘤脂肪含量相对较高，而恶性肿瘤和嗜铬细胞瘤不含或含极少量的脂肪，可使用MRI化学位移同相位、反相位成像技术对AI进行鉴别。肾上腺腺瘤反相位上的信号强度较同相位明显降低，呈低信号。而恶性肿瘤和嗜铬细胞瘤的信号强度无明显改变[6]。1.5T场强下，信号强度下降>16.5%对肾上腺腺瘤有诊断价值[8]。CT和MRI均可根据脂质含量的差异对AI良、恶性进行鉴别，但相比于CT，MRI对少量脂质更灵敏，可识别出CT难以诊断的乏脂性腺瘤。
1.1.4 PET-CT
MRI化学位移成像技术有助于脂质的检测，CT增强检查可用于鉴别肾上腺腺瘤与其他病变。然而，肾上腺腺瘤的廓清率与包括恶性病变在内的其他肾上腺病变的廓清率相重叠，某些肾上腺病变通过CT和MRI检查仍难以定性。在这种情况下，可用PET-CT进行鉴别。恶性肿瘤细胞普遍存在糖代谢异常，将18F代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)作为示踪剂，利用PET-CT反映病灶内的葡萄糖代谢情况。PET-CT对肾上腺肿瘤的良、恶性有良好的诊断效能，其总体的灵敏度、特异性可达91%[9]。一项多中心研究表明，PET-CT检查对肾上腺皮质癌的诊断准确性高于CT增强扫描(93.4%比75.0%)[10]。近期研究发现，PET-CT不仅可以对AI的良、恶性进行鉴别，还可以对其功能进行评估。无功能性AI 18F-FDG的摄取通常不增高(SUVmax 3.2)，而功能性AI 18F-FDG的摄取可有不同程度增加(SUVmax 3.3～10.1)[11]。但由于PET-CT检查费用昂贵且检查过程繁琐，该技术目前多用于有恶性肿瘤史患者可疑转移瘤的鉴别诊断。
1.1.5 肾上腺活检
肾上腺活检的诊断价值存在争议。一般不推荐AI患者使用肾上腺活检，除非患者有肾上腺外恶性肿瘤病史并满足以下条件：无明显激素分泌过量(特别是嗜铬细胞瘤已被排除)；病变通过成像检查无法确定为良性；活检结果会影响临床治疗决策[1]。肾上腺活检破坏了肿瘤包膜，可能会引起细针穿刺部位发生肿瘤细胞转移，并可导致出血、胰腺炎、腹痛等并发症。
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1.2 临床评估
对每位AI患者均应仔细评估病情，尤其是判断有无肾上腺激素分泌过量的症状和体征，并进行相关检查(表1)，以初步区分功能性AI。需要注意的是，部分功能性AI可能并无症状、体征。
1.3 生化评估
尽管绝大部分AI为无功能腺瘤，但仍有16%～29%的AI具有生化功能(表2)。生化检查重点评估有无库欣综合征、原发性醛固酮增多症和嗜铬细胞瘤(表3)，同时注意鉴别肾上腺皮质癌。
1.3.1 皮质醇瘤
据报道，1%～29%的AI会自主分泌皮质醇，患者出现典型的库欣综合征(Cushing syndrome，CS)或自主皮质醇分泌(autonomous cortisol secretion，ACS)[1]。与CS存在典型的临床表现不同，ACS仅有生化证据表明皮质醇分泌过量，但它并非CS的早期形式。研究证实，ACS进展为CS的概率很低(<1%)[12,13]。皮质醇分泌过量会引起糖尿病、高血压、肥胖、骨质疏松和骨折等多种疾病，还会增加死亡风险[12,14,15]。因此，欧洲内分泌学会建议，对ACS患者筛查高血压、2型糖尿病和骨折风险[1]。多项临床指南建议，应行1 mg过夜地塞米松抑制试验初步评估是否存在皮质醇分泌过量[1,16]。若不确定，可进一步行小剂量地塞米松抑制试验进行评估。当皮质醇浓度>1.8 μg/dl则高度怀疑库欣综合征，建议行进一步生化检查综合评估。
1.3.2 醛固酮瘤
研究表明，仅有1%～3%的AI为醛固酮瘤，而5%～10%的高血压患者有原发性醛固酮增多症(PA)[1,17]。对AI合并高血压的患者，应注意PA的筛查。公认以血浆醛固酮和肾素活性(或浓度)比值(aldosterone to renin ratio，ARR)作为PA的首选筛查指标。ARR阳性的患者可继续行一种或多种确诊试验。双侧肾上腺静脉采血是PA分型诊断的金标准，是区分单侧或双侧分泌过量最可靠、最准确的方法。因其属于有创检查且价格昂贵，不作为常规筛查试验，仅在确诊后有手术意愿的患者中进行[16]。
1.3.3 嗜铬细胞瘤
AI中嗜铬细胞瘤所占比例为1%～14%[1]，其临床表现可能并不典型。Falhammar等[18]研究发现，12%的患者完全无任何临床症状。欧洲内分泌学会建议，所有AI患者应筛查有无嗜铬细胞瘤[1]。血浆游离或尿液甲氧基肾上腺素(metanephrine，MN)和甲氧基去甲肾上腺素(NMN)是嗜铬细胞瘤的首选筛查试验。应注意，由于血浆游离MN或NMN受体位和应激状态影响，建议患者休息30 min后于仰卧位或坐位抽血检测。
1.3.4 肾上腺皮质癌
文献报道AI中肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma，ACC)比例为1%～11%。对于怀疑ACC的患者，均需行糖皮质激素、盐皮质激素、性激素及其前体(脱氢异雄酮硫酸盐、雄烯二酮、17α-羟孕酮及女性睾酮、男性和绝经妇女的雌二醇等)等多种激素检测，还需要行肾上腺髓质激素检测以排除嗜铬细胞瘤。ACC分为功能性和无功能性，功能性ACC以皮质醇增多症最为常见，占50%～80%，其中40%～60%的功能性ACC分泌雄激素，醛固酮分泌过量较为少见[19]。
2 治疗
AI的治疗主要分为随访、手术治疗或药物治疗。
大多数AI是无功能性良性病变，不需手术治疗。在AI的自然病史中，良性AI转变为恶性的概率极低，无功能性AI转变为功能性AI的可能性也较小[20]。日本一项研究调查了93位无功能性AI患者，发现平均随访61.5个月后有8位患者肿瘤体积增大(≥1.0 cm)，术后病理提示均为良性肿瘤[21]。此外，在随访过程中未发现患者出现激素分泌过多及相关临床表现。研究表明，AI增大与恶性程度无关。在AI未增大患者的长期随访中，频繁的影像学和生化检查的价值可能有限。欧洲内分泌学会建议，对肾上腺肿块小于4 cm、影像学检查提示良性AI且生化评估正常的患者，随访中无须频繁行影像学或生化检查，除非出现新的内分泌相关的临床症状或并发症恶化(如高血压和2型糖尿病)[1]。
若AI满足以下条件中的一项：影像学检查疑似恶性；存在相关激素分泌过多；肿瘤>4 cm，则建议手术治疗[1]。对于影像学无法定性且不接受手术治疗的患者，在初次确诊后以6～12个月为间隔，行影像学和内分泌功能检查，直至2～5年无异常改变。若在随访期间发现肿瘤增大超过20%(且最大直径增加至少5 mm)，或出现激素分泌异常，则及时行手术或药物治疗。
引用: 王晓玮, 陈国芳, 徐书杭, 等. 肾上腺意外瘤的评估与管理 [J] . 国际内分泌代谢杂志, 2021, 41(2) : 78-81.
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