独家盘点：慢病毒载体基因治疗公司现状丨医麦客盘点
今天是2018年10月6日
农历八月二十七
医麦客：基因治疗不止于AAV
2018年10月6日/医麦客 eMedClub/--20世纪80年代，γ-逆转录病毒（γ-retroviral vectors）及C型逆转录病毒（C-type retroviruses）被用于第一代基因治疗临床试验，旨在将缺陷基因的正常拷贝传递到患者的造血干细胞（HSC）或T细胞中。
2016年，英国制药巨头葛兰素史克（GSK）开发的基因疗法Strimvelis在欧洲上市，用于治疗腺苷脱氨酶（ADA）缺乏性重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID）儿科患者，成为首个获批的γ-逆转录病毒载体基因疗法。
时至今日，占据基因疗法递送载体半壁江山的分别是慢病毒（lentivirus, LV）和腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）。其中，LV是逆转录病毒的一种亚型，其含有RNA基因组，其通过逆转录酶在转导的细胞中转化为DNA。
之前，我们已经盘点过AAV的一些公司，那么今天小编先从LV开讲，继而盘点正在研发这种载体基因疗法的公司。
带你认识慢病毒载体
（图片来源：gettyimages）
LV与γ-逆转录病毒同属逆转录病毒科，都是将其双链DNA整合进宿主基因组，然后利用宿主的机制将其基因转录回RNA。一旦完成复制并回到胞浆，病毒RNA被翻译并被包装进一个新的病毒颗粒中，然后以出芽方式离开细胞完成生命周期。
LV拥有比γ-逆转录病毒更为复杂的基因组，存活和功能所需的基本基因是gag、pol和env基因，其中gag编码结构蛋白，pol编码逆转录所需的酶并整合到宿主细胞基因组中，env编码病毒包膜糖蛋白。
第一代LV载体含有大部分HIV基因组，包括gag、pol和env（最常见的是VSV-G）基因。其中，env基因在与其他慢病毒基因分开的质粒上编码。此外，辅助基因vif、vpr、vpu和nef以及调节基因tat和rev，都包含在第一代LV载体中。Vif、vpr、vpu和nef为体内慢病毒复制提供了存活/适应性优势，但它们对于体外病毒的生长不是必需的；病毒复制需要tat和rev；
第二代LV载体除去辅助毒力因子vif、vpr、vpu和nef，这不会影响遗传物质向宿主细胞的转移；
第三代LV载体的gag和pol基因在与rev或env基因不同的质粒上编码，将病毒基因组分成单独的质粒，并且在病毒基因组的3'LTR引入缺失以产生自失活（SIN）慢病毒载体，破坏LTR的启动子/增强子活性。这种由三个独立质粒制成的载体，既包含用于包装的必需病毒序列，又进一步提高了安全性。另外，第三代慢病毒载体还除去了不必要的tat基因，并将组成型活性启动子工程化到转基因构建体的上游LTR中。
第三代慢病毒载体（图片来源：Nature）
慢病毒载体的优势
LV对分裂和非分裂细胞的感染效率能达到30%，而γ-逆转录病毒对大多数细胞的感染效率<30%，并且依赖细胞的分裂。因此，慢病毒载体是目前大多数造血干细胞（HSC）编辑的首选工具。
LV虽然和γ-逆转录病毒一样存在可能发生插入突变的安全性问题，但后者会整合入基因的5'非翻译区，前者则优先整合进基因的编码区域，从而降低致癌风险。
对比重组腺病毒（Ad）以及腺相关病毒（AAV），LV能携带更大、更复杂的转基因，并且具有整合转基因到宿主基因组的能力使产物稳定和长期的表达。
在研公司
去年，蓝鸟凭借anti-BCMA CAR-T细胞疗法bb2121的出色数据，跻身最让人期待的癌症免疫治疗公司。而作为慢病毒基因疗法的先驱，蓝鸟凭借两项2/3期临床阶段产品，更是让众人翘首以盼。
今年7月，欧洲人用医药产品委员会(CHMP)针对该公司LentiGlobin基因疗法治疗输血依赖型β地中海贫血(TDT)和非-β0/β0基因型TDT授予了加速评估资格，不出意外，该疗法有望于明年率先在欧洲上市。
蓝鸟的另一项慢病毒基因疗法是用于治疗脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）的Lenti-D，近日也公布了两项2/3期临床数据。对比目前CALD的唯一治疗选择同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT），该疗法在安全性上更具优势，并且对于没有合适配型的患者来说，这可能是一个更好的选择。
两项基因疗法（图片来源：bluebird bio）
这两款产品均是使用慢病毒转导造血干细胞制成。去年11月，蓝鸟收购了美国北卡罗来纳州达勒姆市一个125000平方的工厂，为该公司的基因和细胞疗法生产慢病毒载体。此外，该公司还与3家病毒载体制造商达成了多年的合作协议：Brammer Bio、Novasep和默克集团旗下的MilliporeSigma。
因此，一旦基因疗法获批上市，蓝鸟也有足够的慢病毒载体可供患者使用。
推荐阅读：
蓝鸟更新Lenti-D慢病毒基因疗法的两项2/3期研究结果，对比HSCT疗效、安全性更具优势丨医麦猛爆料
蓝鸟「β-地贫基因疗法」获欧盟加速审评资格，有望明年率先在欧上市丨医麦猛爆料
说到慢病毒载体基因治疗先驱，怎么能落下英国上市公司Oxford BioMedica？这家公司可是为诺华的CAR T产品Kymriah生产慢病毒载体的唯一供应商！
产品研发方面，凭借LentiVector®慢病毒载体递送技术，该公司与赛诺菲、GSK等一线药企建立了良好合作关系，具有庞大的资金来源，包括工艺开发和生物加工收入以及特许权使用费。
此外，该公司针对眼科疾病、帕金森氏病在内的基因疗法也已取得不错的临床进展。
研发管线（图片来源：Oxford BioMedica）
Mustang Bio为人所知的是其在CAR T细胞治疗上的雄厚实力，而你只知道吗？这家公司首例还掌握着全球首个针对SCID-X1婴儿的慢病毒基因治疗试验。
8月中旬，Mustang Bio与圣犹达儿童研究医院达成协议，双方将共同研发用于治疗X连锁重症联合免疫缺陷病（SCID-X1）的first-in-class基因疗法。目前，一项针对2岁以下儿童进行的I/II期多中心临床试验正在进行中。预计该疗法可为超过80％缺乏完全匹配骨髓移植供体的患儿提供新的长期治疗手段。
推荐阅读：
西雅图儿童医院开展「泡泡男孩」基因治疗临床试验，新型疗法曾获Mustang Bio押注丨医麦猛爆料
六项在研CAR-T细胞产品最新临床进展，血液肿瘤、实体瘤一网打尽丨医麦客盘点
今年8月，德国制药巨头BI携手Oxford BioMedica，以及英国囊性纤维化基因疗法联盟（GTC）、英国技术商业化和投资公司帝国创新（Imperial Innovations），合作开发治疗囊性纤维化的慢病毒基因疗法。
推荐阅读：德国制药巨头BI联合多家英国研究机构布局基因治疗，一次性慢病毒注射搞定囊性纤维化丨医麦猛爆料
今年2月，AVROBIO宣布完成了6000万的美元的B轮融资，用于推进数项慢病毒基因疗法，针对包括法布里病、戈谢病、胱氨酸病和庞贝氏病在内的溶酶体贮积症。
该公司设计了专有的第三代4质粒慢病毒载体系统，这是一种有效且经过验证的基因转移系统，可将基因稳定添加到患者自身的CD34 +细胞中。
去年，该公司在加拿大启动了全球首个法布里病基因疗法临床试验。
研发管线（图片来源：AVROBIO）
总部位于美国纽约Axovant Sciences致力于为严重的神经系统疾病开发基因疗法。
今年6月，Axovant与Oxford BioMedica达成了8.42亿美元的协议，共同推进用于治疗帕金森氏病的慢病毒基因疗法AXO-Lenti-PD（曾用名OXB-102），该疗法通过递送3种基因，可编码内源性多巴胺合成所需的关键酶。此前，Oxford BioMedica已完成前身药物ProSavin®的1/2期临床试验，并达到主要终点。预计AXO-Lenti-PD的1/2期剂量递增研究将于年底启动。
此外，通过与Benitec Biopharma的合作，该公司获得了多达4项的AAV基因疗法。
Rocket Pharmaceuticals位于美国纽约，由诺华细胞和基因治疗部门的全球项目前负责人Gaurav Shah任总裁兼首席执行官，致力于开发针对极具挑战的儿童罕见疾病的慢病毒基因疗法。
该公司使用第三代自灭活LV转导患者的干细胞，以优化基因校正和干细胞移植的潜力，通过患者自身造血干细胞制造足够量的健康蛋白质，纠正每种疾病的功能缺陷。
综上，慢病毒载体转导自体干细胞的基因疗法是上述公司的策略，这也表明LV与AAV的不同，针对以造血干细胞移植为唯一治疗手段的许多疾病，慢病毒基因疗法很有可能创造新的治疗前景！
参考出处：
上述各公司官网
https://www.nature.com/articles/s41375-018-0106-0
《科学》：基因疗法时代已经到来！