捷报！新冠中和抗体开发势如破竹，多款产品即将进入临床丨医麦新观察

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2020年3月28日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，总部位于旧金山的Vir Biotechnology公司宣布，该公司已经鉴定出多种能中和新冠病毒（SARS-CoV-2）的人类单克隆抗体，这些候选抗体不但有望作为COVID-19的治疗选择，而且可能提供预防感染的效果，预计在3-5个月内展开人体临床试验。

Vir公司强大的抗体技术平台鉴别感染幸存者（例如SARS病毒感染康复者）体内的稀有抗体，这些抗体有可能通过直接中和病原体和刺激免疫系统来治疗和预防快速进化和/或以前无法治疗的病原体；并利用工程技术增强这些全人源抗体的治疗潜力。目前，已成功应用于鉴别和开发针对埃博拉病毒（mAb114，目前应用于刚果民主共和国）、乙型肝炎病毒、甲型流感、疟疾等其他疾病的抗体。

这次，一种领先候选抗体中和SARS-CoV-2活病毒的能力已经在两个不同的实验室得到验证。它与SARS-CoV-2结合的位点和与SARS冠状病毒结合的位点相同，表明这一位点非常保守。Vir认为这一位点的保守性会让病毒难于通过产生突变逃避抗体的作用。

Vir对这款领先抗体的Fc部位进行了两种不同的工程化改造：（1）提高半衰期的改造让抗体能够提供保护的时间更长。（2） 第二个改造（“疫苗性”突变）提高抗体的短期效力，在动物模型中，这导致产生了对病毒具有长期免疫潜力的保护性CD8+ T细胞。这一改造可能让它不但能够作为疗法治疗COVID-19患者，而且可以作为预防性疗法，提高人群对新冠病毒的免疫力。

值得一提的是，3月25日，一家致力于开发治疗癌症和自身免疫性疾病的工程单克隆抗体的生物制药公司Xencor宣布，它已经与Vir Biotechnology达成一项技术许可协议，Vir公司将拥有Xencor的Xtend™ Fc技术的非独家访问权，以延长Vir正在研究的新抗体的半衰期，作为COVID-19患者的潜在治疗方法。该技术目前已用于多个临床阶段的项目和一个批准的治疗，即Alexion的Ultomiris®(ravulizumab-cwvz)。

包含或不包含“疫苗性”突变的候选抗体都将被生产，Vir计划将这两种形式的抗体都推入人体临床检测。并且，Vir打算在以下四方面检查其抗体的潜在适用性：预防疾病、在感染的早期阶段预防疾病的发展、治疗感染后发展的严重疾病、开发疫苗（了解导致有效中和的表位有助于开发有效疫苗）。

此外，该公司还在继续从新冠病毒，SARS病毒和其它冠状病毒感染后康复的患者中寻找新的抗体。目前，为了加快研发速度，Vir先前已经就数款候选抗体，分别与药明生物（WuXi Biologics）和Biogen达成合作协议。事实上，自新冠疫情爆发后，Vir公司快速开展了治疗开发工作；2月12日，Vir就宣布已鉴定出结合新冠病毒（SARS-CoV-2）的两款单克隆抗体，之后为推进研发速度和进展以及扩展更多可能的治疗策略，开展了广泛的合作。

针对新冠病毒的抗体开发

目前，新冠疫情已全球蔓延，国内防控已初见成效，但国外疫情形势依旧严峻。近日新冠疫苗频传捷报，国内和国外的疫苗相继进入临床人体试验测试。而在主动性新冠疫苗开发成功之前，中和抗体可以提高人体对病毒免疫力，填补防护新冠病毒感染中的缺口。

全球有多家公司和研究机构正在研究针对新冠病毒的抗体开发，与抗病毒小分子药物相比，抗体通常具有对病毒更好的特异性，因此可能引发更少的副作用。而且，对抗体的工程化改造可以提高它们的稳定性，从而让注射中和抗体成为短期预防（几周或几个月）新冠病毒感染的有效方式。

目前分离的新型冠状病毒SARS-CoV-2中和抗体还有荷兰乌得勒支大学分离出的47D11，清华大学张林琦团队分离出的多个抗体；此外其他针对新冠病毒开发抗体治疗的企业或机构也有披露的相关抗体。

新冠中和抗体首次报道

3月12日，来自荷兰乌得勒支大学的 Berend-Jan Bosch 教授团队在预印本杂志 BioRxiv 发表了题为"A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV- 2 infectio”的研究论文。该研究团队分离出了SARS-CoV-2的高中和活性的全人源单克隆抗体47D11，事实上它是一种交叉中和抗体，能够针对SARS-CoV和SARS-CoV-2共同的保守表位。这项研究是中和 SARS-CoV- 2 的人源单克隆抗体的首次报道，其表位和中和机制值得进一步研究，并为新冠肺炎患者的抗体治疗提供了基础。

众所周知，新冠病毒（SARS-CoV- 2）与SARS-CoV一样，都是通过利用病毒表面的三聚体刺突糖蛋白（Spike Glycoproteins，S 蛋白）识别并结合人类细胞表面的血管紧张素酶 2（ACE2）蛋白，以ACE2蛋白作为细胞进入受体，从而进入细胞的。此前的研究表明，这是由 S 蛋白上的 S1 B 结构域识别的。S 蛋白具有介导细胞附着的两个功能亚基：负责受体识别的 S1 亚基（存在四个核心结构域 S1 A/B/C/D）以及促使病毒与细胞膜融合的 S2 亚基。强大的中和抗体通常会靶向 S1 中的受体相互作用位点，从而使受体相互作用失效。

47D11 被证明可以靶向SARS-CoV-2 和SARS-CoV 的S蛋白的 S1 B 受体结合结构域 (RBD)，并且以相似的亲和力结合两种病毒的 S1 B。但有意思的是，47D11不阻碍SARS-CoV和SARS-CoV-2的S 蛋白和受体ACE2的结合。该抗体更有可能靶向 S1 B RBD的核心保守部分，47D11 与 S1 B 的结合距离受体结合界面更远，无法破坏 S 蛋白-ACE2 之间的相互作用。而作为更保守的区域，S1B 亚结构域参与病毒进入宿主细胞的过程，尽管 47D11 不能阻断病毒与 ACE2 的结合，但是却能够阻断病毒 S 蛋白与细胞的融合，从而起到中和病毒的作用。

206种潜在的新冠病毒中和抗体

3月25日，预印本杂志 BioRxiv 发表题目为“Potent human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection”的研究文章，报道了抗RBD抗体的相关研究内容。该研究中，深圳市第三人民医院与清华大学医学院张林琦教授实验室合作，从8个病人的血浆通过单B细胞测序分离鉴定获得了206种针对新冠病毒（SARS-CoV-2）S蛋白RBD的特异性抗体。
令人意外的是，所有206种单抗未对SARS-CoV或MERS-CoV的S蛋白的RBD都没有交叉识别，即对这两种病毒的RBD不具有结合能力，也不能中和这两种病毒，只对SARS-CoV-2的RBD具有较强的结合能力，同时只中和SARS-CoV-2。这突出了RBD在这三种病毒之间的免疫差异。
研究中最有效的抗体P2C-1F11和P2B-2F6显示接近100%的结合效率，甚至超过了ACE2，这表明阻断RBD和ACE2的相互作用，抗体中和可能成为有效替代物。而为了阐明抗体应答与疾病进展之间的关系及其驱动因素和影响，必须对更多的患者进行研究，这将为科学家们基于抗体的干预和疫苗开发提供重要的参考。
此处鉴定的多种有效的中和抗体是预防和治疗SARS-CoV-2干预的有希望的候选药物，具有较大的临床使用价值，同时有必要研究其表位信息，以及探讨能否和其他抗体或者药物联合使用提高抗病毒效果。

CD147单抗Meplazumab（美普珠单抗）

3月25日，第四军医大学陈志南院士团队在预印版平台medRxiv上在线发表未经同行评审的题为“Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: an open-labelled, concurrent controlled add-on clinical trial”的研究论文，研究报道了人源化抗CD147单抗Meplazumab（美普珠单抗）治疗COVID-19小型临床试验结果（NCT04275245，已由唐都医院伦理委员会批准），发现美普珠单抗治疗有效改善了COVID-19患者症状且具有安全性，研究结果支持对美普珠单抗作为治疗COVID-19肺炎的药物进行大规模临床研究。
CD147，也称为Basigin或EMMPRIN，是一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族，与肿瘤的发生，疟原虫的侵袭和病毒感染有关。3月14日，该团队在预印版平台BioRxiv在线发表未经同行评审的题为“SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein”的研究论文，发现SARS-CoV-2的S蛋白可通过与宿主细胞上受体CD147结合的新途径介导病毒侵入宿主细胞，抗CD147抗体可以阻止SARS-CoV-2的感染。
该研究共纳入28名患者，其中2月3日至10日的17名COVID-19患者分配到美普珠单抗组，同一医院同时期的11名COVID-19住院患者作为对照组。与对照组相比，美普珠单抗治疗组显著改善了危重和重症患者的出院率和病情严重度，并且显著缩短了病毒核酸转阴时间（3 vs 13），同时Meplazumab使患者淋巴细胞计数和CRP迅速恢复到正常水平，显著好于对照组。在用美普珠单抗治疗的患者中未发现不良反应。

其他针对新冠病毒的抗体

除Vir Biotechnology外，还有多家生物制药企业和科研机构投入到针对新冠病毒的抗体开发中，其中包括AbCellera、再生元等领先企业，近期也取得了相应的进展，并且部分已经在开展临床试验。

AbCellera正在使用一个基于微流体（microfluidics）技术的平台来筛选来自单个B细胞的抗体，并于3月13日与礼来取得合作。AbCellera的快速流行病反应平台已经从COVID-19血液样本中识别了500多个独特的全人抗体序列，下一步将是筛选抗体，以找到最有效的抗体来中和SARS-CoV-2。一旦确定，该公司将依靠礼来公司的快速开发能力、制造和销售治疗性抗体。

3月18日，再生元（Regeneron）公司宣布，该公司开发新冠病毒抗体的研发项目已经鉴定出数百种新型冠状病毒（SARS-CoV-2）中和抗体，计划在四月中旬开始新型冠状病毒疾病抗体鸡尾酒疗法的大规模生产，目标是在夏初前研制出针对新冠病毒的药物，并开展人体临床试验。同时，再生元还与赛诺菲启动了一项临床项目，评估IL-6抑制剂Kevzara（sarilumab，一种全人单克隆抗体）用于住院治疗的严重COVID-19患者的疗效。

在中国，使用另一种IL-6受体抗体的单臂研究的已取得初步支持性数据，那是由罗氏（Roche）开发的IL-6抑制剂Actemra（托珠单抗，Tocilizumab），因其缓解患者肺组织损伤的潜力而受到关注。基于此，中国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中，也提出建议，对IL-6水平升高的重症患者可以使用这款药物。

3月20日，罗氏旗下基因泰克（Genentech）宣布正在与美国FDA发起一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验，该试验是与BARDA合作的一部分，以评估Actemra®（托珠单抗,tocilizumab）加标准护理与安慰剂加标准护理在成人重症COVID-19肺炎患者中的安全性和有效性。这是托珠单抗针对这类患者的首次全球III期研究（COVACTA），预计将在4月初尽早开始登记，目标为包括美国在内的全球大约330名患者。

部分针对新冠病毒的抗体开发项目

▲ 图片来源：biocentury

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结语

目前虽然疫情依旧严峻，不容懈怠，但众多公司和科研机构针对新冠病毒研发的药物和疫苗均取得了重大进展。随着研究的逐步深入，我们坚信，我们终将战胜这一威胁全球公共卫生健康的事件。最后，致敬所有辛勤研发，无畏付出科研工作者和医务人员。

参考出处：

https://www.biospace.com/article/vir-biotechnology-ids-2-monoclonal-antibodies-against-the-covid-19-coronavirus/

https://www.biospace.com/article/releases/vir-biotechnology-proceeding-with-two-clinical-development-candidates-for-covid-19/

https://www.biospace.com/article/releases/xencor-and-vir-biotechnology-enter-license-agreement-for-use-of-xtend-xmab-antibody-technology-in-investigational-antibodies-to-treat-covid-19/

https://www.biospace.com/article/releases/vir-biotechnology-announces-intent-to-collaborate-with-biogen-on-manufacturing-of-antibodies-to-potentially-treat-covid-19/?keywords=Vir+Biotechnology

https://www.biocentury.com/article/304490/a-taxonomy-of-mab-programs-against-covid-19

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.21.990770v1

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.11.987958v1

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.21.20040691v1

https://www.biospace.com/article/abcellera-and-eli-lilly-team-up-to-develop-antibodies-for-coronavirus-treatment/?keywords=AbCellera

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