5000万美元里程碑付款！受艾伯维青睐的BCMA靶向疗法进行首位患者给药丨医麦猛爆料

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2020年4月29日/医麦客新闻 eMedClub News/--致力于开发新型的T细胞接合剂的临床阶段免疫疗法公司Harpoon Therapeutics，日前宣布，在针对复发性难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的 1/2 期临床试验中，其第三款候选产品HPN217进行了首次患者给药。

HPN217是基于Harpoon的新型TriTAC平台设计的靶向BCMA的T细胞衔接剂（T Cell engager），用于治疗多发性骨髓瘤。值得一提的是，Harpoon此次还触发了AbbVie承诺的5000万美元的里程碑（临床试验中首位接受HPN217治疗的患者）付款，2019年年底，Harpoon与AbbVie就HPN217达成了独家许可协议。

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HPN217正式启动临床试验

HPN217是一款三特异性重组蛋白结构体（Tri-specific T Cell Activating Construct，TriTAC），包含了3个人源化抗体衍生的结构域，其具有较长的循环半衰期，可以重新引导T细胞杀死BCMA阳性肿瘤细胞。

▲ HPN217机制示意图（图片来源：harpoontx）

HPN217正在进行一项多中心、开放标签的1/2期研究（NCT04184050），患者接受每周一次静脉给药HPN217，旨在评估HPN217在RRMM患者中的安全性，耐受性，药代动力学，次要终点包括总体缓解率、无进展生存率、缓解持续时间。

Harpoon总裁兼首席执行官Gerald McMahon博士表示：“第三个候选产品进入临床阶段是Harpoon一个重要的里程碑，表明Harpoon在推进创新肿瘤学管线方面取得显著的进展。当然，五千万美元的里程碑付款增加了我们的财政资源，以支持HPN217的研发项目和其它发展项目。”

Harpoon的首席医疗官Natalie Sacks医学博士表示：“RRMM患者的治疗选择有限，并且需要更多的治疗选择，我们的非临床数据显示，HPN217具有显著的抗癌活性，并为其能够作为一种有效的治疗多发性骨髓瘤的免疫疗法提供了理论依据。”

受AbbVie青睐的免疫疗法

T细胞衔接剂（T Cell engager）是经过工程改造的蛋白质，可重定向T细胞以攻击目标肿瘤细胞，T细胞一直以来被认为是免疫系统中最能对抗病毒感染和癌细胞的杀手细胞。T细胞衔接剂的一端能结合癌细胞的表面抗原，另一端和T细胞的表面受体结合，刺激T细胞杀灭癌细胞。

▲ TriTAC的分子结构（图片来源：harpoontx）

在分子设计上，TriTAC采取的是靶向肿瘤的纳米抗体（靶向肿瘤抗原）、靶向HSA的纳米抗体（通过FcRn以及结合HSA延长半衰期）以及靶向CD3的scFv（靶向牵引T细胞）通过GSlinker组成，大小约54kd远小于正常抗体从理论上来说具有更好的肿瘤组织渗透。

▲ TriTAC的分子大小（图片来源：harpoontx）

TriTAC独特的分子设计为其研发治疗提供着独特的优势：

• 延长的半衰期和稳定性：在血液中稳定，血清半衰期长，给药方便（每周一次）；

• 低水平的抗原下表达有效：不需要高水平的抗原表达，即可与T细胞靶向结合杀死癌细胞；

• MHC独立性：与MHC依赖方法相比，T细胞可不受MHC表达的影响直接杀死靶细胞，获得更持久的治疗反应；

• 小尺寸和组织穿透性：其分子量小，可更快地渗透到人体组织中，进行抗癌靶向；

• 常规制造：现成的T细胞疗法制造工艺比个性化或基于细胞的疗法要简单。

早在2017年，AbbVie就已经和Harpoon Therapeutics达成了合作协议，并于2019年11月扩大了双方之间的合作，据报道，该许可和期权协议的潜在交易价值高达5.1亿美元。通过此次协定，Harpoon向AbbVie授予了其HPN217的全球使用权，AbbVie为此将付出高达1亿美元的付款，包括5000万美元的预付款和5000万美元临床试验中首位患者接受HPN217治疗里程碑付款。

Harpoon基于其专有的TriTAC平台开发了一系列关于实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗方法。

其首个产品HPN424，靶向PSMA，目前处于针对转移性去势抵抗性前列腺癌的1期试验阶段；第二款产品HPN536，靶向间皮素，目前处于1/2a期临床试验阶段，用于治疗间皮素类的癌症，最初专注于卵巢癌和胰腺癌；以及HPN217，靶向BCMA，处于1/2期临床试验阶段，用于治疗多发性骨髓瘤。

炙手可热的靶点：BCMA

BCMA（B细胞成熟抗原）是一种跨膜糖蛋白，它属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，又被称为TNFRSF17或CD269，是成熟B细胞表面的重要标志物之一，其与BAFF-R和TACI联合作用，共同影响B细胞的增殖和存活。

BCMA的重要特点是它在所有多发性骨髓瘤（MM）细胞上高度表达，而且它不在其它正常组织中表达（除了浆细胞），在近两年连续3届ASCO年会上成为行业瞩目的焦点。

因此，BCMA已经成为多家医药公司和研究机构开发MM和其他血液系统恶性肿瘤的免疫治疗策略的热门靶点。多家药企都敏锐捕捉到了这一点，以BCMA为靶点的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法、抗体偶联药物(ADC)、双特异性抗体等领域全面开花。这意味着靶向BCMA以治疗MM的领域竞争激烈非常。

• CAR-T细胞疗法

▲ CAR-T细胞（图片来源：sites.tufts）

BMS（新基）/蓝鸟生物的CAR-T细胞疗法bb2121（idecabtagene vicleucel，ide-cel）进展最为领先，目前已经向FDA提交了法bb2121（idecabtagene vicleucel，ide-cel）的生物制品许可申请（BLA），用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。同时也是首款递交上市申请的靶向BCMA的CAR-T疗法。

南京传奇公司最早和杨森（Janssen）公司合作开发的JNJ-4528（又名LCAR-B38M），是携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域的CAR-T疗法，也是首个获得FDA批准临床试验的中国自主研发的细胞疗法。其在治疗R/R MM患者（29例）的CARTITUDE-1临床试验中达到100%的ORR和69%的CR。这款CAR-T疗法也预计在今年递交BLA。

南京驯鹿医疗与信达生物联合开发的BCMA CAR-T（CT103A）的在ASH 2019年会上公布的最新临床数据结果也很抢眼，客观缓解率（ORR）达100%。此外，国内科济生物的BCMA-CAR-T已在中国、美国、加拿大三个国家获批临床许可，2019年8月还获得美国FDA“孤儿药”资格认定，目前已在国外开展临床试验。

当然，任何一种治疗策略总是难以做到尽善尽美，如同靶向CD19的CAR-T细胞一样，单独靶向BCMA的CAR-T细胞也存在它单打独斗的短板。对于部分复发难治性MM患者，抗BCMA CAR-T细胞治疗无效，并且在CAR-T细胞治疗后短时间内可能发生复发，缓解持久性是BCMA CAR-T疗法需要解决的一个重大问题。

在这种情况下需要更有效的CAR-T方案，因此，一些组合形式的治疗策略也相继在开发，例如同时靶向BCMA/CD19、BCMA/CD38、BCMA/CS1的CAR-T细胞，以及优卡迪的PD1敲减的靶向BCMA的CAR-T细胞和Autolus公司的AUTO-2通过使用APRIL配体同时靶向BCMA和TACI等。

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• ADC药物

▲ ADC药物（图片来源：adcreview）

葛兰素史克（GSK）靶向BCMA的ADC药物GSK2857916（belantamab mafodotin ）在2019年12月向美国FDA提交了生物制剂许可申请（BLA），以寻求批准用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的患者。

如果获得批准，GSK2857916将成为美国首个抗BCMA药物。此外，2019年8月6日，GSK2857916还在中国获批了临床（JXSL1900055）。

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阿斯利康的新型抗BCMA的ADC药物在ASH2019会议上也汇报了在MM治疗中的最新进展，但目前仍处于早期研究。

• 双特异性抗体

▲ 图片来源：BMS

2016年，新基以6亿美元收购了瑞士EngMab公司，其中尤其引人注目的是一个潜在治疗MM的新型抗体药物EM801，也就是现在的CC-93269。CC-93269是一种基于IgG1的人T细胞接合器(engager)，具有两个BCMA结合域，以2+1形式结合BCMA和CD3。

ASH2019年会上，CC-93269的数据令人印象深刻。特别是，最高剂量组(10mg)似乎比许多抗BCMA CAR-T活性更高，ORR达89％，CR达44％，并且在应答后七个月或更长时间都没有进展。需要谨慎的是，这仅包含9例患者。

▲ 图片来源：Regeneron

再生元公司基于其VelocImmune和VelociBi技术平台开发了一款可靶向BCMA和CD3的双特异性抗体REGN5458。试验数据显示，在前7名接受REGN5458治疗的受试者中有4名获得缓解，包括1例CR，剂量仍在逐步升高，并且尚未达到剂量限制性毒性(DLT)。值得注意的是，该研究的受试者经历中位数为7种的前线治疗失败。

2019年年初，赛诺菲(Sanofi)更新了与再生元之间21.7亿美元的免疫肿瘤学协议，以4.62亿美元的价格获得了REGN5458和REGN4018的选择权，后者是一种靶向MUC16/CD3的双特异性抗体。

此外，靶向BCMA的双特异性抗体还有辉瑞的PF-06863135 (PF-3135)，以及安进(Amgen)的在研药物AMG 420。

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结语

随着科研人员的努力，越来越多的药物进入临床阶段，甚至部分候选产品进入审批状态。

我们为MM患者有如此多的BCMA靶向制剂可供选择而感到高兴，同时我们也期待这些候选药物尽早上市，造福更多的癌症患者！

参考资料：

1.https://ir.harpoontx.com/news-releases/news-release-details/harpoon-therapeutics-doses-first-patient-hpn217-bcma-targeting

2.https://www.harpoontx.com/file.cfm/43/docs/ASH_2018_Poster_HPN217_Final1.pdf

3.https://www.harpoontx.com/pipeline/

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