ASCO 2020：吉利德公布Yescarta针对惰性非霍奇金淋巴瘤的试验数据，总体缓解率高达94%丨医麦猛爆料
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2020年5月30日/医麦客新闻 eMedClub News/--2017年，吉利德/Kite的CAR-T产品Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel，Axi-Cel）获得FDA批准，用于复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治疗。之后，该适应症在欧盟和加拿大也陆续获批上市。
事实上，吉利德/Kite也一直在追求更多的适应症，在5月29日-6月2日展开的ASCO线上会议上，吉利德/Kite公布了 Yescarta 治疗复发/难治惰性非霍奇金淋巴瘤（r/r-iNHL）的 ZUMA-5 研究结果，展示了 Yescarta 针对另一适应症的潜力。
积极数据
包括滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）在内的晚期iNHL被认为是无法治愈的，因为大多数患者会经历多次复发，急需新的治疗选择。ZUMA-5是一项多中心、II期临床研究，旨在评估 Yescarta 用于治疗 r/r-iNHL 的疗效及安全性。
ZUMA-5 研究共纳入94例 r/r-iNHL 患者（80例FL，14例MZL），在预处理化疗之后均接受剂量为2×106 CAR-T 细胞/kg的 Yescarta 。主要研究终点为总体缓解率（ORR），次要终点为缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）、安全性以及细胞因子和CAR-T细胞的血液水平。
数据截止至19年8月20日，中位随访11.5月，在可评估疗效的87名患者中，ORR高达94%，其中CR达79%。经过亚组分析发现，FL患者（n=80）的ORR达到95%，CR达80%；MZL患者（n=7）的ORR可达86%，CR为71%。此外，在数据截止时，68%的患者持续响应，DOR、PFS及OS目前尚需进一步随访。
安全性方面，在可评估的94名患者中，83％的患者经历了≥3级的不良反应（AEs），其中最常见的是中性粒细胞减少（33%）和贫血（28%），而≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）和神经学事件（NEs）的发生率分别为11%和19%。发生了2例5级AE，CRS背景下的多系统器官衰竭（与Yescarta相关）和主动脉夹层（与Yescarta不相关）。
综上：ZUMA-5研究中期结果表明，Yescarta 对于r/r-iNHL患者具有显著的有效率、疗效持久，且安全性在可控范围。
此外，Yescarta是一款已经成功商业化的CAR-T产品，其真实世界数据是所有人的关注的目标，除了吉利德本身所追踪的数据以外，日前，休斯敦MD安德森癌症中心也在 Journal of Clinical Oncology 公布了一份Yescarta的真实世界数据。
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随着第二梯队的跟进，竞争逐渐激烈
至今，市场上依然只有两款CAR-T疗法，但从去年底开始，CAR-T上市第二梯队陆续上场，市场竞争仍然不可小觑。
▲ 第二梯队CAR-T
吉利德/Kite
KTE-X19是吉利德另一款进入审批状态的CAR-T产品，吉利德于2019年12月12日宣布向FDA提交了CAR-T疗法KTE-X19（靶向CD19）的生物制剂许可证申请（BLA），用于治疗成年复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）患者。并于2020年2月10日，进入FDA优先审查通道。
▲ KTE-X19数据（数据来源：2020年移植与细胞治疗会议）
此前，研究人员报告了KTE-X19在r/r MCL患者中的客观缓解率(ORR)为93％，完全缓解率为67％。在最初接受治疗的28名患者中（中位随访时间为27个月），43％的患者在没有其他治疗的情况下仍处于缓解状态。
目前，KTE-X19已进入FDA优先审查通道，PDUFA日期为8月10日。另外，今年1月底，欧洲药品管理局（EMA）也受理了KTE-X19的营销授权申请（MAA）。这意味着KTE-X19将会是吉利德第二款商业化的CAR-T产品，也将有望成为款治疗MCL的CAR-T疗法。
BMS/Celgene
在吉利德提交KTE-X19的BLA之后不久（2019年12月18日），BMS/Celgene也宣布向美国FDA提交了lisocabtagene maraleucel (liso-cel, 以前称为JCAR017)的BLA。liso-cel也是一款自体CD19 CAR-T疗法，CD4+和CD8+ CAR-T细胞按照1:1比例回输，用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。
liso-cel的BLA于2020年2月宣布被受理，并授予了优先审查，FDA已指定处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2020年8月17日。但不久前，BMS宣布FDA已将其对liso-cel的BLA的生效日期延长了三个月，PDUFA行动日期改为2020年11月16日。
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BMS/蓝鸟生物
另外，2020年4月1日，BMS/蓝鸟生物向美国FDA递交了首个BCMA CAR-T疗法（bb2121）的上市申请。然而美国FDA出于对CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究）部分的担忧，拒绝了BMS/蓝鸟生物今年3月递交的BCMA CAR-T（bb2121）上市申请。但没有额外的临床或非临床数据要求。
BMS也表示计划不迟于2020年7月底重新提交BLA。
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强生/杨森与传奇生物
在CAR-T上市的第二梯队中，强生/杨森与传奇生物合作开发的靶向BCMA的CAR-T疗法（JNJ-4528，又名LCAR-B38M）已获美国FDA授予孤儿药认定，获欧洲EMA优先药物认定，并于2019年12月，获FDA授予的突破性疗法认定。预计2020年下半年，将向FDA提交JNJ-4528的BLA， 也将向欧洲药品管理局（EMA）提交上市许可申请（MAA），用于治疗r/r 多发性骨髓瘤（MM）患者。
根据其近日在ASCO 2020会议上提交的治疗r/r MM患者的最新临床研究数据摘要。结果显示，中位随访时间11.5个月时，总缓解率不变（ORR：100%），完全缓解率（CR）由5个月前在ASH 2019年会上公布的的69%提高至86％，29例患者中，有22例无进展生存。
不难看出，随着第二批CAR-T疗法即将上市，适应症都较为集中，竞争也愈发激烈。相对来说，吉利德选择的适应症，不论是iNHL还是MCL都未有较强的竞争对手。
吉利德CAR-T疗法选择的适应症领域
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是最常见的血液系统恶性肿瘤，是十大最常见癌症类型，根据肿瘤细胞增殖速度和临床特点，可分为侵袭性NHL（aNHL）和iNHL。事实上，目前市场上获得批准的两款CAR-T的共有的适应症 DLBCL 是最常见的NHL的一种亚型。
根据CA杂志发表的《Global Cancer Statistics 2018》数据，全球2018年NHL新发病例约509590例，死亡病例数约248724例；而根据《CancerStatistics 2019》数据，美国2019年将有约74200新发NHL病例，将有约19970死亡病例，
惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）
据报道，惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）约占30%~40%，其中滤泡性淋巴瘤（FL）是iNHL最常见的亚型。那么根据以上数据，可以估算出，2018年全球新发iNHL病例约为178356例；2019年美国iNHL病例约为25970例。
而iNHL的临床指南推荐的一线治疗方案为以利妥昔单抗（BR）和obinutuzumab（限FL）为代表的抗CD20免疫疗法联合苯达莫司汀或环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（CHOP）四联疗法。
大多数NHL亚型患者的缓解率都很高（DLBCL为80%；FL为90%），3年无进展生存率(PFS) 约为70%，但复发现象也较为普遍。因此针对r/r NHL的治疗仍是一项巨大的挑战。
复发或难治性套细胞淋巴瘤
在KTE-X19的市场方面，其目前提交的BLA所针对的适应症是是r/r MCL。MCL是以高度侵袭性及预后不良为特征的一种罕见非霍奇金淋巴瘤（NHL），发病比例占NHL的6%-7%左右，而NHL是淋巴瘤的主要类型（90%左右）。
那么粗略估计2018年全球新发MCL病例约为30575例；2019年美国MCL病例约为4452例。另据文献报道，2011年一项由中国24个中心联合进行、共收集10002例病例样本的分析报告中，中国MCL患者约占据淋巴瘤总患者病例数的3.0%左右，依此推算中国每年新发MCL病例人数在2500以上。
全球来看，该适应症的市场较大，与之相对应的是MCL的治疗方式较为局限。
其他
除了吉利德第一款CAR-T产品Yescarta已获批的适应症复发或难治性大B细胞淋巴瘤以及弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、 KTE-X19申请的r/r MCL以及此次的r/r-iNHL之外，该公司还追逐其它CAR-T适应症，例如KTE-X19目前正在研究用于治疗成人/小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）；以及其它候选产品针对的血液瘤和实体瘤。
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