2020年7月30日/医麦客新闻 eMedClub News/--多发性骨髓瘤（MM）是一种仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。其特征在于浆细胞（PCs）在骨髓（BM）微环境中异常增生，不断积累，从而产生大量单克隆免疫球蛋白分子(M蛋白)，导致MM细胞的生长和存活。临床上表现为骨骼疼痛，病理性骨折，贫血，出血，高钙血症，高粘综合征，肾功能损害及免疫功能异常等症状。近年来，尽管针对该疾病的各类疗法取得了很大的进展，但MM患者依旧很难被治愈。
溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一类能选择性感染和杀伤肿瘤细胞的病毒，该类疗法主要是利用这些天然的或通过基因工程改造的致病力较弱的病毒，在患者体内进行大量复制，并对肿瘤细胞进行感染，最终摧毁肿瘤细胞。近几年，研究发现，几种人类溶瘤病毒（例如麻疹病毒（MV）、水泡性口炎病毒、呼肠孤病毒和腺病毒）已经显示出治疗MM患者的良好前景。无论是作为单一疗法还是联合疗法，这些溶瘤病毒都展现出良好的抗MM活性。然而，由于人类出生后的疫苗接种或病毒性的自然感染，人类溶瘤病毒产品的使用往往受到患者抗病毒免疫反应的限制，这就导致了该疗法疗效的降低。为了避免这一限制，意大利的研究人员首次研究了牛病毒作为MM溶瘤病毒治疗策略的用途。研究发现，牛病毒性腹泻病毒（BVDV）结合CD46受体，具有显著的抗MM活性。近期，该项研究发布于《血液与肿瘤学杂志》上，题目为“Bovine pestivirus is a new alternative virus for multiple myeloma oncolytic virotherapy”。牛病毒性腹泻病毒（BVDV）是牛血清携带的最常见的外源病毒之一，是一种牛病原体，曾经有报道发现该病原体出现在人用生物制品的牛源原料中，并且许多国家都存在BVDV的牛群感染与流行。但研究发现，BVDV并不会导致人类产生疾病，因而该病毒被考虑用作治疗人类疾病的非人类病原体病毒，也就是溶瘤病毒。此次研究人员先使用BVDV对人类骨髓瘤细胞系和非骨髓瘤细胞系进行了处理，评估了CD46（骨髓瘤血浆细胞过度表达CD46）的表达对细胞生存力的影响。另外，研究了BVDV与硼替佐米联合使用的潜在协同作用。此外，还通过感染从MM患者获得的骨髓单个核细胞，研究了BVDV对不同细胞群体的影响，评估了CD138，CD14，CD3，CD19和CD56表达对BVDV的影响。最后，对多发性骨髓瘤小鼠进行了皮下注射，测试了BVDV在体内的治疗作用。
▲ BVDV对不同细胞群体的离体作用（图片来源：参考1）结果，研究发现，人骨髓瘤细胞对BVDV治疗具有选择性的敏感性，能够导致肿瘤细胞死亡和凋亡标记物的增加。另外，从骨髓瘤患者中分离的骨髓单个核细胞，用BVDV治疗后，存活的CD138+细胞百分比显著降低。有趣的是，硼替佐米预处理可显着提高BVDV在骨髓瘤细胞系中的细胞毒性作用，并具有协同作用。最后，骨髓瘤小鼠模型中的体内试验证实了体外数据，BVDV治疗显着降低了肿瘤负荷。
▲ BVDV治疗可抑制MM小鼠模型中的肿瘤生长（图片来源：参考1）
总而言之，此次研究数据首次证明了BVDV在人骨髓瘤细胞中具有直接溶瘤作用，其可能用作新型的抗骨髓瘤疾病治疗策略。
溶瘤病毒疗法开发
实际上，这不是第一项溶瘤病毒产品治疗MM的研究。2019年3月，Chandini M.Thirukkumaran,Zhong Qiao Shi等人在blood advances上发表题为《Oncolytic immunotherapy and bortezomib synergy improves survival of refractory multiple myeloma in a preclinical model》的研究论文，其研究结果显示：（1）溶瘤呼肠孤病毒（RV）和硼替佐米联合用药，减少了MM的免疫抑制和耐药性;（2）BTZ在肿瘤微环境中触发RV病毒复制，增强抗癌细胞毒性和免疫调节信号。即RV / BTZ联合用药对MM的治疗效果显著且相对安全。
2020年5月，Nandakumar Packiriswamy等人在Nature子刊Leukemia上发表题为《Oncolytic measles virus therapy enhances tumor antigen-specific T-cell responses in patients with multiple myeloma》 的研究论文，其研究结果显示：麻疹溶瘤病毒疗法可放大抗骨髓瘤T细胞应答，并且在某些情况下可导致长期肿瘤控制。
近几年国内对溶瘤病毒展开研发的项目和企业也不少，目前已有多项溶瘤病毒产品已经进入临床试验阶段：
推荐阅读：
还想了解更多溶瘤病毒内容吗？2020年8月22-23日于上海举办2020溶瘤病毒药物开发论坛（Oncolytic Virus Drug Development Forum 2020）。大会将围绕肿瘤治疗前沿技术及溶瘤病毒产品法规解读、 溶瘤病毒产业转化、溶瘤病毒项目经验分享，以及新型溶瘤病毒的发展及资本支持四个主题，专项技术深耕挖掘，为行业带来前所未有的深度技术交流及成功经验分享。1.https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00919-w2.https://jhoonline.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s13045-020-00919-w