溶瘤病毒：肿瘤免疫治疗的一把利器 | 医麦新观察
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溶瘤病毒发展史
溶瘤病毒作用机制
溶瘤病毒主要来源于两大类病毒。一是天然病毒株，天然具有在癌细胞中复制的特性，包括自主细小病毒、粘液瘤病毒、新城疫病毒、呼肠孤病毒、塞内加谷病毒等，其实这类未经改造的天然病毒，针对肿瘤的特异性是有限的。二是基因改造的病毒株，经基因改造优化而具有肿瘤选择性杀伤的特异性，包括麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、痘苗病毒、腺病毒、单纯胞疹病毒、牛痘病毒等等。这类病毒基因组结构差别很大，改造的空间也大，是溶瘤病毒研发的重要方向。
它们的作用原理主要是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。其主要通过三条途径发挥抗肿瘤作用：
▲ 溶瘤病毒抗肿瘤机理
肿瘤选择特异性机制：通过对病毒感染宿主所需的关键蛋白进行修饰，降低病毒对正常组织的感染，实现病毒对肿瘤细胞的特异性感染，同时使病毒只在肿瘤细胞中复制；
病毒介导的肿瘤杀伤机制：溶瘤病毒成功靶向并感染肿瘤细胞后，病毒以细胞作为加工厂进行大量复制，最终达到裂解肿瘤细胞的目的，肿瘤细胞裂解后释放的子代病毒又继续感染邻近的肿瘤细胞;
抗肿瘤免疫反应机制：病毒进入机体后会引发免疫系统的清除，诱导淋巴细胞和抗原递呈细胞(APCs)浸润肿瘤感染位点，同时病毒裂解肿瘤细胞后释放的肿瘤抗原可增强 APCs 的抗原递呈能力，从而产生针对肿瘤抗原的特异性免疫反应，最终形成长效的抗肿瘤免疫应答，可有效防止肿瘤的复发和转移。
基于其抗肿瘤机制以及病毒本身特性，目前溶瘤病毒的给药途径主要为瘤内注射，主要原因为：（1）人体内广泛存在病毒膜受体，使得病毒感染的肿瘤特异性较低，极大可能对正常细胞组织进行感染破坏；（2）溶瘤病毒进入血液，会和血清中的病毒特异性抗体中和，继而被移除；（3）血液会对病毒产生稀释作用，且肿瘤微环境会抑制病毒对肿瘤组织有效浸润。但对于转移性癌症的治疗仍然需要采取全身血液递送，因此大量研究正在尝试静脉给药方式，其中使用最多的为嵌合腺病毒（Ad）。
研究发现，由于溶瘤病毒单独给药效果不理想，但其又作用于肿瘤免疫的多个环节，具有广谱抗癌、安全性可靠等优势，因此目前更多的采用与其他抗癌药物组合疗法的形式进行给药，特别是联合特异性抗体、免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）和过继性T细胞疗法（CAR-T/CAR-NK）等等。
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溶瘤病毒市场巨大，各药企强势布局
早在2003年和2005年，CFDA就批准了两款溶瘤病毒产品上市，分别是赛百诺的今又生和三维生物的安柯瑞（H101）。但这两款产品是国内溶瘤病毒的“早产儿”。由于当时国内临床试验标准不完善、审批政策较为宽松以及产品专利之争等多方面因素的叠加，早早上市的两款产品临床疗效至今还未得到国际认可。
因而，严格意义上来说，目前获得上市认可的产品只有一款2015年FDA批准的Amgen（安进）公司的T-vec（Imlygic，I型单纯疱疹病毒），用于黑色素瘤患者的局部治疗，是首个获得FDA批准的溶瘤病毒治疗药物。因此，国内外众多制药企业纷纷通过自主研发、技术引进、大量投资等方式来布局于这一极具市场潜力的领域。
近日，生物技术公司Transgene和BioInvent International AB公布了其共同开发的装备抗CTLA-4抗体溶瘤病毒BT-001的临床前数据，证明了BT-001在实体瘤中具有强大的潜力，具体数据将在AACR虚拟会议展示。
今年5月，天士力生物与Takara Bio（日本宝生物工程株式会社）签署了一项许可协议。根据协议约定，天士力生物将引进一款治疗胰腺癌及黑色素瘤的溶瘤病毒产品C-REV，并拥有其在中国（包括中国大陆、香港及澳门）排他性的开发、注册、生产和商业化的权益。
今年3月，基因治疗公司PsiOxus Therapeutics宣布，公司已开始对癌症患者进行溶瘤病毒产品NG-641治疗的临床试验。另外，Oncolytics Biotech公司专利溶瘤病毒产品Pelareorep（REOLYSIN®），一种静脉注射的呼肠孤病毒，也是备受大型药企青睐的项目。目前为止，Pelareorep已分别协同四大巨头药企的免疫检查点抑制剂药物（Bavencio、Keytruda、Opdivo和Tecentriq）进行测试，显示出与免疫检查点抑制剂的协同作用。
今年2月，生物技术公司Transgene宣布其下一代溶瘤病毒产品TG6002已经完成第一例通过肝内动脉（IHA）患者给药。TG6002是下一代溶瘤病毒（OV），一款经过修饰的痘苗病毒，具有双基因缺失(TK-RR-)并在其感染的癌细胞中表达自杀基因FCU1，从而促使患者口服的氟胞嘧啶（5-FC）在肿瘤局部转化为5-FU，5-FU是一种广泛使用的癌症化学疗法。
今年1月，安斯泰来（Astellas Pharma）与日本Tottori大学合作1月15日发表在Science Translational Medicine上一篇题为《Intratumoral expression of IL-7 and IL-12 using an oncolytic virus increases systemic sensitivity to immune checkpoint blockade》的文章，证明了将溶瘤牛痘病毒与抗程序性细胞死亡1（PD-1）或抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）抗体相结合，可以进一步提高小鼠的抗肿瘤活性。该病毒对于小鼠黑色素瘤的抑制率为92.9％，结肠癌为53.3％，肺癌为53.3％，并且抗PD-1或抗CTLA-4抗体结合使用该治疗更加有效。
2019年12月，Takeda Pharmaceutical（武田制药）宣布与加拿大溶瘤病毒公司Turnstone Biologics公司达成约10亿美元的合作协议，旨在利用Turnstone公司专有的牛痘病毒平台来治疗癌症。双方将携手推进Turnstone公司的主要候选产品RIVAL-01在肿瘤治疗中研发并且共同开发基于牛痘病毒平台的其他候选产品。
2019年10月，复诺健生物（Virogin Biotech）宣布，该公司自主研发的用于实体瘤治疗的溶瘤病毒产品VG161正式通过了澳洲监管部门OGTR (Office of the Gene Technology Regulator ) 的临床申请审查，并取得了在澳洲开展临床研究许可。
除了以上溶瘤病毒近期的进展外 ，近几年国内对溶瘤病毒展开研发的项目和企业也不少，目前已有多项溶瘤病毒产品已经进入临床试验阶段：
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2020年7月19-21日，2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，大会聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域。
届时，在第一届国际基因编辑与基因治疗技术研讨会分会场，我们也邀请到了溶瘤病毒领域的技术专家和行业领袖来分享其研究开发进展和未来前景。干货满满，赶快参与进来吧~~
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