南京大学：新城疫溶瘤病毒联合DCA药物突破肿瘤微环境丨医麦猛爆料

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2019年12月29日/医麦客 eMedClub/--科研工作者，通过研究肿瘤细胞自身的信号通路及工作机制，努力尝试攻克肿瘤疾病。近年来，越来越多的研究表明肿瘤微环境（TMB）在保护肿瘤细胞免受攻击方面起到重要作用。

溶瘤病毒一般通过两个方式攻击癌细胞：一方面病毒仅在癌细胞中复制，最终溶解癌细胞，另一方面，病毒会引起机体的免疫应答，激活免疫细胞杀伤癌细胞，达到清除癌细胞的效果。

两种方式中后者起着更大的作用，但肿瘤微环境屏障会抑制免疫细胞，使肿瘤产生免疫耐受，这降低了溶瘤病毒的治疗效果。

Nature Reviews Drug Discovery 14,642–662 (2015)

近日，来自南京大学的Decai Yu、Jiwu Wei团队在British Journal of Cancer上发表研究成果《Targeting aerobic glycolysis by dichloroacetate improves Newcastle disease virus-mediated viro-immunotherapy in hepatocellular carcinoma》，展示了使用二氯乙酸盐（DCA，一种丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂）后，可显著提高由新城疫病毒（NDV）介导的肝细胞肝癌（HCC）溶瘤病毒免疫疗法的效果。

大多数肿瘤细胞是高活性的有氧糖酵解，在肿瘤微环境中导致免疫抑制。肿瘤细胞周围的葡糖糖含量低，T细胞无法利用葡萄糖进行代谢，抑制了其增殖与功能的发挥，而乳酸的堆积进一步影响了免疫细胞的功能，一些溶瘤病毒感染会引起宿主细胞向高活性有氧糖代谢发展。研究中作者发现NDV感染会通过PDK-1引起HCC细胞有氧糖代谢水平升高，而DCA可以显著的抑制这一现象。

另外，IL-6/JAK/STAT3炎症信号通路、IDO-1介导的色氨酸代谢、髓源性抑制细胞（MDSCs）都会限制抗肿瘤免疫的效果，形成免疫负反馈调节。NDV单独感染HCC细胞会引起上述基因的表达，引起免疫抑制，引入DCA后会显著抑制上述基因的表达（并不通过抑制PDK-1的方式），缓解负反馈调节。

虽然DCA并不通过PDK-1途径来降低免疫抑制因子的表达，但是作者发现DCA可以通过PDK-1途径促进NDV在HCC细胞中复制（PDK-1沉默后DCA失去促进病毒复制的功能），增强了NDV诱导的免疫应答（IFNB、CXCL10、IFNB等因子表达显著升高），进而提升了抗肿瘤效果，延长了小鼠生存期（25%的小鼠生存期延长超过60天）。

以上实验结果，阐述了溶瘤病毒感染时的代谢适应力和免疫负反馈调节的机制，提供了一条新颖的由溶瘤病毒NDV联合DCA的免疫代谢治疗策略，期待其未来可被应用于临床。

延伸拓展

新城疫病毒(Newcastle disease virus,NDV)，新城疫病毒为副黏病毒科新城疫样病毒属（Avulavirus）的禽副黏病毒I型（APMV一1）是溶瘤病毒的典型代表,能引起禽类发生新城疫,但人类感染后症状轻微.随着反向遗传学技术的成熟,通过基因重组促进膜融合、细胞凋亡,增强NDV的抗肿瘤活性已成为可能。

NDV溶瘤病毒临床研究：

新城疫病毒联合放疗

2019年11月，Peter H. Goff研究团队在《柳叶刀》杂志旗下子刊Ebiomedicine上发表一篇名为《Oncolytic Newcastle disease virus expressing a checkpoint inhibitor as a radioenhancing agent for murine melanoma》的论文，该论文评估临床测试中的溶瘤病毒新城疫病毒（NDV）如何与放射疗法相互作用，以增强检查点抑制剂的治疗效果。

Ebiomedicine

结果表明，NDV溶瘤病毒联合放疗与检查点抑制剂一起使用，可提高鼠类黑色素瘤的肿瘤清除率。rNDV-CTLA4能够在体内表达CTLA4-scFv抗体，且治疗效果显著，这将是一种非常有潜力的辅助药物产品。

参考文献：

1. British Journal of Cancer https://doi.org/10.1038/s41416-019-0639-7
2.https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.10.032

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