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2020年9月16日/医麦客新闻 eMedClub News/--心脏疾病是目前一类极为常见的循环系统疾病，严重威胁着人们的生命健康并且患病率呈逐年增加的趋势。尽管医学在溶栓等药物治疗、支架的植入和心脏移植等方面都取得了很大的进展，但前两种方法并不能有效治疗所有心脏疾病或改善预后，心脏移植也存在供体缺乏、术后长期服用抗排斥药物以及高额医疗费用等问题。尤其，各种心脏病后心肌组织的再生与修复一直是该领域面临的一个严峻挑战。
干细胞技术作为第三种医疗手段，近年来为许多“顽疾”带去了治疗的希望。同样，其在心脏疾病领域的表现也毫不逊色，近期更是取得了不少突破性进展。
近日（9月11日），中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武再生医学团队与南京鼓楼医院王东进教授团队合作进行的干细胞治疗心脏病临床研究取得重要研究成果，并发表在《美国医学会杂志》子刊JAMA Network Open杂志上。
据悉，这是国际第一个评估可注射生物材料结合干细胞移植用于心脏修复（治疗缺血性心脏病）的临床研究，首次证明了可注射生物材料联合干细胞用于心脏病治疗的临床安全性和可行性，为后续评估含细胞的胶原蛋白凝胶疗法的大型临床试验提供了基础。
基于干细胞疗法，通过产生新的心肌组织或释放控制内源性修复机制的分子和外泌体，从而治疗心肌梗死和缺血性心力衰竭等心脏疾病患者，一直是一个备受研发人员青睐的领域。细胞可以通过心肌内、冠状动脉和逆行冠状静脉注射递送至心脏组织。然而，迄今为止使用的细胞递送技术都效率低下，导致心脏组织中移植细胞的植入，留存和存活不良。
水凝胶是一种生物材料，旨在支持输送的细胞，维持其在损伤区的位置以及使之能与受损心肌进行功能整合。胶原蛋白是哺乳动物细胞外基质中的主要蛋白质，它为维持组织完整性提供结构支持，并有助于细胞外基质微环境的特异性。
基于此，研究人员开发了一种源自牛胶原组织的可注射的多孔胶原支架水凝胶；并进行了一项随机，单中心的临床试验，以评估在慢性缺血性心脏病（CIHD）患者进行冠状动脉旁路移植术（CABG）后，将载有脐带间充质干细胞（hUC-MSC）的胶原水凝胶进行心肌内递送的安全性和可行性。
▲A：可注射的胶原蛋白水凝胶，B：胶原蛋白与间充质干细胞混合这项临床研究于2016年3月1日至2019年8月31日在南京鼓楼医院进行，共纳入50名CIHD患者进行CABG，被随机分配到胶原蛋白/细胞组（18名）、细胞组（17名），对照组（15名）。其中44名受试患者(88%)完成了研究，最后一位患者的12个月随访于2019年8月完成。
结果显示，对于主要终点，治疗后各组在严重不良事件、心肌损伤标志物、肾功能或肝功能方面均无显著差异，表明干细胞结合生物材料移植安全性良好。另外，胶原蛋白水凝胶结合干细胞移植在1年随访期后表现出可显著减小患者心脏梗死面积，病人的生活质量及心脏功能改善，对于术前病情较重（心脏射血分数小于40%）的患者，效果尤为明显。当然，研究者也指出目前研究还存在较多的局限性：比如，由于没有只是用胶原蛋白的组别，因此水凝胶组显示的治疗改善是从留下的移植细胞中获得的还是从胶原蛋白水凝胶本身获得的，仍是一个未知数；以及样本量小等因素，都是之后的研究工作要考虑的重要因素。值得一提的是，在干细胞治疗心脏病取得快速发展的阶段，国内团队率先在这一研究领域取得了领先的地位。
2020年5月，Nature杂志报道，两位终末期心衰患者在中国接受了世界首例基于“重编程”干细胞的心衰治疗，并在一年后康复出院。这项研究也在南京鼓楼医院进行，患者于2019年5月注射了从iPS细胞分化得到的心肌细胞，手术由该院心胸外科主任王东进教授完成。这是已知的全球首个用于治疗受损心脏的iPS技术的临床应用。
心脏再生的细胞疗法虽然前景看好，但由于移植细胞的长期存活问题使得其在结构和功能恢复方面的进展仍然不大。因此，利用包括上文提到的生物材料在内的多种技术，提高细胞的存留和存活已经成为研究的主要领域。组合细胞疗法是一种附加的概念方法，旨在促进心肌修复中的累加或协同作用。然而，无论尝试单细胞还是组合细胞递送，细胞保留和存活仍然很差。2020年8月7日，Nature Communications报道了一项新型策略，利用一种由间充质干细胞(MSCs)、内皮祖细胞(EPCs)和c-Kit+心脏间质细胞(cCICs)在一起培养时自发形成的无支架3D结构，称为心脏簇（CardioClusters），从而增强了心肌修复。CardioClusters通过将来自多种心脏驻留细胞类型的互补和协同特性整合到单个可注射产品中，促进了组合细胞疗法的应用；其在这项临床前研究中建立的见解为旨在减轻心肌疾病损害的细胞疗法的优化奠定了框架。与这种策略类似的是，2019年7月16日，同样在Nature Communications上发表的一项研究，则使用了一种新型双干细胞策略促进心脏再生。在这项利用双干细胞治疗协同改善心功能和心肌梗死后血管再生的研究中，研究人员开发了一种多管交叉的方法，旨在利用两种主要类型的干细胞，即人骨髓间充质干细胞(hMSCs)和人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞(hiPSC-CMs)，同时恢复心肌和血管的活力。之前已有几项研究分别描述了hiPSC-CMs或hMSCs对心肌梗死的有益作用，但这是首次同时研究这两种不同的干细胞在心脏修复中的作用，并且联合治疗组与单纯hiPSC-CMs或hMSCs治疗相比，明显减少了心肌纤维化，且通过改善心功能，以及血管再生和减少心肌纤维化，实现了心脏的全面修复。
更多关于干细胞治疗心脏疾病的研究进展，请参见医麦客往期报道：
在过去的50-60年中，干细胞领域发生了巨大的变化，一些已经获批上市应用于临床。目前，全世界各国已批准上市了十余款干细胞产品，以间充质干细胞为主，以美国、欧洲和日本、韩国的市场化应用最为广泛；并且在FDA将加速审评和批准更多的细胞和基因疗法产品上市的背景下，未来将会有更多干细胞产品面世。
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干细胞作为一类保有增殖分化功能的细胞，有着其独特的治疗优势，但同时，如果要进入临床使用，每种类型的干细胞也都有自身的一系列挑战需要克服。例如基于造血干细胞（HSC）的疗法的HLA匹配所需的时间和精力，关于获取胎儿组织来源干细胞的伦理困境，以及过去的MSC和心脏干细胞临床试验失败或基于多能干细胞（PSC）疗法的致瘤风险等。近年来，细胞工程和基因编辑等技术的发展引领出新一代基于干细胞的疗法，有望克服其中一些挑战，极大地扩展了其治疗用途。
总之，干细胞治疗技术仍在不断前进并快速发展着，而随着干细胞产品的快速发展的加速获批，其临床和商业阶段的产业转化也逐渐成为行业关注的焦点。
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1.https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/27703642.https://www.nature.com/articles/s41467-020-17742-z3.https://medicalxpress.com/news/2020-09-heart-cells.html