iPS细胞再下一城！日本卫生部批准治疗扩张型心肌病的临床研究丨医麦猛爆料

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2020年9月2日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，日本卫生部批准了庆应义塾大学(Keio University)的一项临床研究项目，该项目将利用诱导多能干细胞(iPS细胞)制备的心肌细胞移植到心脏病患者体内。由福田恵一(Keiichi Fukuda)教授领导的团队将对3名年龄在20至74岁之间的扩张型心肌病患者进行移植手术。第一次移植手术最早将在今年年底进行。

▲ 福田恵一教授（图片来源：Motokazu Sato）

扩张型心肌病(DCM)是一种以单侧或双侧心室扩大，同时伴有心肌收缩功能障碍为特征的心肌病。临床治疗以延缓疾病进展、改善症状、预防并发症及提高生存率为主要目标，但不能从根本上改善预后。

心肌细胞一旦开始衰退，便无法恢复其全部功能。如果已经受损的心肌细胞继续恶化，则患者通常需要心脏移植或心室辅助设备。但是由于捐赠者的短缺，对新型治疗方法的需求不断增长。

近年来，干细胞移植成为在DCM治疗方面备受关注的干预手段，也是当前研究的热点。

最新的临床研究中，庆应大学研究小组将使用京都大学提供的iPS细胞，这些细胞取自一名第三方供者的血液，其拥有一种特殊的免疫类型，排斥的风险较低。

研究小组将把iPS细胞转化为心肌细胞，并制造出用于移植的心肌细胞球。每个心肌细胞球包含1000个iPS衍生的心肌细胞。由于心脏被一层几毫米厚的脂肪覆盖，心肌细胞需要被移植到脂肪层之下才能让心脏跳动。为了避免损伤心脏，该小组将使用一种特殊的针将心肌细胞球注射到心脏表面的小孔中。

该团队将通过为每位患者移植5000万个心肌细胞来开始试验，这是该团队已经确认安全的最小移植量。免疫抑制药物将被使用大约半年，研究小组将花费一年的时间来检查这种治疗是否会导致肿瘤和心律不齐的发展，或者它是否能恢复心脏功能。

今年1月，大阪大学进行了由iPS细胞制成的心肌细胞移植。心肌细胞被制成薄片，粘贴在病人心脏的表面，这样它们释放的物质可以帮助心肌再生。然而，细胞本身消失得很快。与此同时，庆应大学在猴子身上进行的一项实验中证实，移植后的细胞在体内定植，心脏功能得到改善。在即将到来的临床研究项目中，该大学预计移植的细胞也将在很长一段时间内定植。

▲ 庆应大学和大阪大学使用iPS细胞治疗心力衰竭的治疗流程（图片来源：朝日新闻）

据研究小组称，日本大约有25000名扩张型心肌病患者。由福田恵一领导的初创公司Heartseed正计划进行一项临床试验，目的是将iPS衍生的细胞商业化，希望它们也能用于治疗其他心脏疾病。2019年11月，总部位于东京的Heartseed公司筹集了28亿日元，约2600万美元（约1.8亿人民币）。该公司计划于今年启动两项临床试验：与庆应大学合作开展干细胞产品应用于扩张型心肌病的临床研究；2020年底开展一项1/2期临床研究，评估干细胞移植对左室射血分数降低的心力衰竭的治疗效果。

iPS细胞治疗心脏疾病

2020年5月，Nature杂志报道，两位终末期心衰患者在中国接受了世界首例基于“重编程”干细胞的心衰治疗，并在一年后康复出院。据悉，患者于2019年5月在南京鼓楼医院注射了从iPS细胞分化得到的心肌细胞，手术由该院心胸外科主任王东进教授完成。这是已知的全球首个用于治疗受损心脏的iPS技术的临床应用。

该临床研究所使用的心肌细胞由位于南京的生物技术公司艾尔普再生医学（HELP Therapeutics）提供，该公司 CEO 王嘉显表示，团队计划在2020年内发表相关研究结果。此外，基于本次研究的成果，公司已获得许可再进行20例心肌细胞移植，治疗终末期心衰患者。

2018年5月16日，日本厚生劳动省有条件批准了一项iPS细胞的临床试验，由大阪大学心血管外科泽芳树(Yoshiki Sawa)教授领导，旨在移植通过培养取自大腿的细胞而产生的心肌细胞“薄片”治疗缺血性心肌病。

▲ Yoshiki Sawa教授（图片来源：NHK）

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公开报道称，临床计划将覆盖缺血性心肌病患者，或因动脉狭窄或阻塞而导致心脏虚弱的患者。3名年龄在18岁到79岁之间的患者将在心脏表面贴上两个圆形的细胞薄片，它们是由其他人的iPS细胞制成的心肌细胞“薄片”(厚度约0.1毫米)，主要通过这些细胞分泌蛋白质等物质来改善心脏功能。每一层的厚度为0.05毫米，直径为几厘米。

▲ 心肌贴片（图片来源：NHK）

2019年11月29日，Sawa教授领导的同一个团队宣布开发出一种用于心力衰竭的新疗法，该疗法涉及将干细胞直接喷洒到心脏表面，并旨在在三到五年内将其提供给患者。

与iPS细胞来源的心肌细胞“薄片”不同，这种简单的治疗方法不需要使用细胞处理设备，这意味着没有细胞处理设备也可以很容易地在医院实施。新方法涉及在冠状动脉旁路手术中，将间充质干细胞以粘合剂溶液的形式喷洒到患者的心脏上。这个过程不到一分钟。“通过与冠状动脉搭桥手术同时进行，它有助于心脏功能的恢复，”Sawa教授在新闻发布会上说。

该技术已在猪身上进行了测试，并被证明可以改善泵血功能。该团队旨在通过在大阪大学医院进行由医生主导的临床试验来检查治疗的安全性和有效性，研究对象为6名成年患者，研究时间为2年，到2021年10月。然后再申请获得公共医疗保险的批准。

iPS再生医疗应用的现状

iPS细胞是当前干细胞研究的热点和焦点，它可以分化成体内所有的细胞，进而生长成所有类型的身体组织和器官。因此，iPS细胞在器官再生、修复和疾病治疗方面极具应用价值。作为该领域发展最早最快的国家，日本将‘iPS细胞技术产业化’做为国家重点发展的领域，并且向全世界范围内扩张。除了心脏疾病，日本此前已利用iPS细胞实施过对黄斑变性、脊髓损伤、帕金森病、角膜疾病、软骨损伤等适应症的临床治疗。

• 黄斑变性

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自体来源iPS细胞

2014年，由日本政府支持的理研所进行了世界上第一项使用iPS细胞的临床研究，将视网膜细胞移植到一名患有年龄相关性黄斑变性的女性身上。

2017年3月，来自理研所的高桥政代(Masayo Takahashi)等人在NEJM(新英格兰医学杂志)上发表了该项临床试验的结果。这是世界上第一例iPS细胞治疗的临床试验，证明了iPS细胞在人体内使用是安全的。

异体来源iPS细胞

2017年3月29日，日本理研所宣布，其与神户市立医疗中心中央市民医院等机构合作，28日将异体iPS细胞培养成的视网膜细胞移植到一名60多岁男性右眼中，该名患者患有渗出型年龄相关性黄斑变性。这是全球首例iPS细胞“异体移植”手术。

2018年4月，该研究团队表示，他们在2017年3月至9月期间为5名男性黄斑变性患者进行了单眼视网膜细胞移植，这些移植的视网膜细胞由异体iPS细胞培养而来。目前已可确认这一临床研究的安全性，受试者没有发生明显的排异反应和副作用。

研究人员称，这项临床研究的目的已经达成，使用异体iPS细胞的安全性得到了确认，今后还将进行新的临床研究以提高移植效果。

• 帕金森病

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2018年11月9日，日本京都大学宣布，该校研究人员已经开展了利用iPS细胞治疗帕金森病的临床试验，向一名患者脑部移植了由iPS细胞培养的神经祖细胞。

手术于10月完成，患者是一名50多岁的男性，被移植的是由异体iPS细胞培养的多巴胺神经祖细胞。在约3小时的移植手术中,医生向这名患者脑部注入了约240万个多巴胺神经祖细胞。

这是全球首例利用iPS细胞治疗人类帕金森病的移植手术，目前患者恢复情况良好，手术效果和安全性还需长期观察。按计划，这次开展的临床试验将为7名患者进行移植。研究人员表示，如果这项试验顺利进行，最早在2023年会根据日本的再生药物快速审批制度，该药物就可以出售给患者。

• 脊髓损伤

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2019年2月18日，日本厚生劳动省批准庆应大学利用iPS细胞治疗脊髓损伤的临床研究申请。这项临床会招募4名成年严重脊髓损伤的患者进行治疗。

在此次治疗中，研究人员将通过使用iPS细胞转化为作为神经细胞基础的细胞，每次移植约200万个新神经细胞到患者的受伤区域来进行治疗，作为额外防御措施，研究人员还会采用免疫抑制药物以防止移植细胞的排斥。

• 再生障碍性贫血

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京都大学iPS细胞研究所的Eto Koji教授(兼千叶大学教授)等已于2018年8月19日前向厚生劳动省递交了一项临床试验计划申请，计划使用患者来源的iPS细胞生产具有止血功能的血小板，以治疗严重的再生障碍性贫血。同年9月21日，该项申请获得批准。这是厚生劳动省批准的第四个使用iPS细胞的临床试验计划，也是第一个使用血液成分的临床试验计划。

▲ 图片来源：京都大学

再生障碍性贫血患者容易出血，感染并因血小板和白细胞减少而头痛。血小板数量下降的患者经常接受输血治疗。由Eto Koji教授领导的研究小组已经建立了一种通过使用iPS细胞来大量生产高质量血小板的方法，他们计划进行三次回输，在最后一轮中逐渐增加输注的血小板数量，达到1000亿。

• 角膜缘干细胞缺乏症

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2019年3月，日本厚生劳动省的专家委员会通过了大阪大学关于iPS细胞来源角膜细胞移植的临床研究申请。这是全球首次批准的iPS角膜移植手术临床试验，由大阪大学眼科教授西田幸二(Koji Nishida)教授领导的研究小组进行。2019年7月，该团队宣布完成了全球首例iPS角膜移植手术。

▲ 移植手术中的膜片状组织（图片来源：NHK）

接受手术的患者是一名40多岁的女性，她患有角膜缘干细胞缺乏症。研究小组说，她的视力已经有了很大的改善，还没有发现任何问题。他们将在一年内对患者进行随访，以确认移植的安全性和效果，并将寻找诱发肿瘤的任何迹象。

• 软骨受损或退化

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2019年11月，京都大学表示已经申请政府批准进行一项临床试验，用iPS细胞制成的软骨移植来治疗受损的膝关节。根据该计划，京都大学iPS细胞研究所(CiRA) Noriyuki Tsumaki教授领导的一个团队将培养iPS细胞以产生软骨组织，并将其移植到软骨受损或退化的患者的膝盖。

▲ 由人iPS细胞产生的软骨颗粒（图片来源：NHK WORLD、京都大学）

由iPS细胞产生软骨细胞和ECM基质蛋白的混合物为直径1-2毫米的颗粒，可以直接移植到受伤的组织中。每个颗粒都包含大约7万个软骨细胞，根据Tsumaki的说法，这是一个很好的理由来相信足够的细胞用于人体移植是可行的。“1平方厘米的缺损需要100万个软骨细胞，典型的缺损面积为2-10平方厘米。所以，我们正在考虑移植30-150个颗粒。这些数字是可以控制的。”

京都大学的研究人员希望通过临床试验确认治疗的安全性和有效性，同时减轻患者的负担，使他们能够再次移动膝盖。目前，他们已经证实了这种疗法对小鼠、大鼠和小型猪的有效性，以及具有低的排斥、纤维化反应或癌变的风险。

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参考出处：

https://www.japantimes.co.jp/news/2020/08/28/national/science-health/keio-university-ips-heart-cell-transplant/#.X02ubcgzaUk

https://www.nippon.com/en/news/yjj2020082700872/

高乐, 王悦喜. 干细胞移植治疗扩张型心肌病的进展[J]. 中国心血管杂志 2017(06)

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