大阪大学即将递交首例iPS细胞治疗心脏病的临床试验申请丨医麦猛爆料
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2019年10月29日/医麦客 eMedClub/--2018年5月16日，日本厚生劳动省为诱导多能干(iPS)细胞的临床应用大开绿灯，有条件批准将其用于心脏病的临床试验。此项临床试验将由大阪大学心血管外科医生泽芳树(Yoshiki Sawa)领导的研究小组开展。
但是，一个月后，日本西部发生强烈地震，这损害了原本可以培养必要细胞的研究设施。这项研究被推迟了。
近日，该研究小组已向大阪大学的审查委员会提出申请，希望实施临床试验，使用“心肌膜”进行手术，以推动该疗法早日用于患者治疗。据称，大阪大学已在22日前批准了这一申请。接下来，研究小组将在本月内向厚生劳动省提出实施临床试验的申请。
截至目前，世界上还没有使用iPS细胞进行心脏病治疗手术的案例。研究人员表示，如果该试验申请获得批准，他们希望在明年三月之前进行第一次手术。
iPS细胞治疗心脏病
早在2006年，该小组使用从患者脚部取出的成肌细胞制备细胞片，将其放置在缺血性心肌病患者的心脏表面，以恢复心脏功能。2015年，该疗法获得了政府作为组织工程医疗产品的有条件批准。但是，这种治疗对患有严重缺血性心肌病的患者无效。心肌细胞片更适合于心力衰竭的病后疗养。
因此，他们将注意力转向了从iPS细胞制备心肌细胞片，并在动物模型中证明了这种治疗的益处。另外，分化方案的改进允许增加适用于人类移植的安全心肌细胞的数量。
长期以来，Sawa研究小组使用心肌缺血猪模型来研究移植iPS细胞来源的心肌细胞片的治疗益处。此外，他们现在可以制造足够数量的安全的细胞片用于人体移植。
去年5月的公开报道称，临床计划将覆盖缺血性心肌病患者，或因动脉狭窄或阻塞而导致心脏虚弱的患者。3名年龄在18岁到79岁之间的患者将在心脏表面贴上两个圆形的细胞薄片，它们是由其他人的iPS细胞制成的心肌细胞“薄片”(厚度约0.1毫米)，主要通过这些细胞分泌蛋白质等物质来改善心脏功能。每一层的厚度为0.05毫米，直径为几厘米。
在使用iPS细胞进行移植的前两例临床研究中，包括理研所(Riken research institute)在内的研究小组移植了几十万个细胞来治疗难治性疾病。最新研究中的细胞数量要多得多，大约有1亿个。由于iPS细胞存在癌变的风险，对研究人员来说，保证安全性显得尤为重要。
研究将使用储存在京都大学iPS细胞研究和应用中心的细胞。细胞片预计在三个月内消失(细胞死亡)，然后可以逐步减少免疫抑制剂的使用。研究人员称，在动物实验中，即使细胞片消失后，心脏功能也被证实得到了改善。
临床试验中，研究人员将检查这项手术的安全性，检查是否有癌症、免疫排斥反应等症状，并观察患者心脏功能的变化。
iPS再生医疗应用的现状
2006年，日本京都大学山中伸弥(ShinyaYamanaka)教授的团队发现只须将四个与干细胞特性相关的转录因子Oct3/4、Sox2、c-Myc以及Klf4(简称OSKM，也被称为「山中因子」)，通过逆转录病毒载体转入小鼠的成纤维细胞，即可诱导它们去分化成多能干细胞。
这种细胞被称为诱导多能干细胞(induced pluripotent stemcells, iPS细胞)，它们在形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分化能力等方面都与胚胎干细胞相似，同时又避开了胚胎干细胞的伦理问题，在疾病模拟、药物筛选和细胞治疗中有着巨大的应用前景，被人们视为细胞疗法的新希望。
2012年，山中伸弥因在iPS细胞领域的开创性研究分享了当年的诺贝尔生理学或医学奖。自此，日本将‘iPS细胞技术产业化’做为国家重点发展的领域，并且向全世界范围内扩张。
黄斑变性
帕金森病
脊髓损伤
再生障碍性贫血
京都大学iPS细胞研究所的Eto Koji教授(兼千叶大学教授)等已于2018年8月19日前向厚生劳动省递交了一项临床试验计划申请，计划使用患者来源的iPS细胞生产具有止血功能的血小板，以治疗严重的再生障碍性贫血。同年9月21日，该项申请获得批准。这是厚生劳动省批准的第四个使用iPS细胞的临床试验计划，也是第一个使用血液成分的临床试验计划。
▲ 图片来源：京都大学
再生障碍性贫血患者容易出血，感染并因血小板和白细胞减少而头痛。血小板数量下降的患者经常接受输血治疗。由Eto Koji教授领导的研究小组已经建立了一种通过使用iPS细胞来大量生产高质量血小板的方法，他们计划进行三次回输，在最后一轮中逐渐增加输注的血小板数量，达到1000亿。
角膜缘干细胞缺乏症
2019年3月，日本厚生劳动省的专家委员会通过了大阪大学关于iPS细胞来源角膜细胞移植的临床研究申请。这是全球首次批准的iPS角膜移植手术临床试验，由大阪大学眼科教授西田幸二(Koji Nishida)教授领导的研究小组进行。8月29日，该团队宣布已于今年7月完成了全球首例iPS角膜移植手术。
▲ 移植手术中的膜片状组织（图片来源：NHK）
接受手术的患者是一名40多岁的女性，她患有角膜缘干细胞缺乏症，在7月25日接受左眼手术后，于8月23日出院。研究小组说，她的视力已经有了很大的改善，到目前为止还没有发现任何问题。他们将在未来一年内对患者进行随访，以确认移植的安全性和效果，并将寻找诱发肿瘤的任何迹象。
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参考出处：
https://www3.nhk.or.jp/news/html/20191023/k10012144341000.html
https://mainichi.jp/english/articles/20180516/p2a/00m/0na/023000c
https://www.japantimes.co.jp/news/2019/10/24/national/science-health/university-team-seek-approval-ips-based-heart-treatment-trial/#.XbeAXVO-uyU
https://english.kyodonews.net/news/2018/09/78505251bf3f-japan-approves-blood-transfusions-including-platelets-from-ips-cells.html
http://www.med.osaka-u.ac.jp/eng/archives/2777
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