干细胞治疗心脏疾病近期研究进展，其临床应用未来可期丨医麦猛爆料
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近年来，干细胞技术作为第三种医疗手段，为许多“顽疾”带去了治疗的希望，而其与心脏疾病对抗的表现也毫不逊色。2016年，在美国心血管造影和介人治疗学会 (Society for Cardiovascular Angiography andInterventions ， SCAI )年会上，多位教授专家联合发布了RENEW试验（干细胞针对顽固性心绞痛）和ATHENA试验（干细胞针对心肌缺血）两项相关临床试验结果，为公众展现了干细胞用于心脏疾病的巨大潜力。
近期多项研究证明，干细胞不仅可分化为心肌细胞，同时可以在促进血管新生、修复受损心肌及改善心肌功能等方面发挥作用，通过不断改进干细胞技术，将有可能成为心脏疾病应用的重要细胞来源。
2019年7月16日，香港城市大学生物医学系干细胞生物学家Ban Kiwon博士和来自韩国的研究人员 在《Nature Communications》上发表了一篇利用双干细胞治疗协同改善心功能和心肌梗死后血管再生的研究。该研究开发了一种多管交叉的方法，旨在利用两种主要类型的干细胞，即人骨髓间充质干细胞(hMSCs)和人诱导多能干细胞(hiPSC-CMs)，同时恢复心肌和血管的活力。
▲ 双干细胞作用机理（图片来源于该文献）
结果表示，心肌内注射hiPSC-CMS与心外膜植入人间充质干细胞负载（hMSC-PA）贴片的协同作用使心肌梗死后心肌和血管共同恢复活力。心外膜植入hMSC-PA提供了一个辅助的微环境，通过长时间分泌有益的旁分泌因子来促进血管再生，但更重要的是，它改善了hiPSC-CMS的保留、分布、植入和成熟，最终增强了心功能，恢复了受损心肌。
之前已有几项研究分别描述了hiPSC-CMs或hMSCs对心肌梗死的有益作用，但这是首次同时研究这两种不同的干细胞在心脏修复中的作用，并且联合治疗组与单纯hiPSC-CMs或hMSCs治疗相比，明显减少了心肌纤维化，且通过改善心功能，以及血管再生和减少心肌纤维化，实现了心脏的全面修复。
2019年7月3日，布里斯托大学（Universityof Bristol）的科学家们首次发现了一种将干细胞导向心脏组织的新方法，研究成果刊登在国际杂志《Chemical Science》上。这项研究利用细菌归巢特性，设计人工膜结合蛋白将干细胞导向心肌，改善心肌功能，修复微血管。
利用干细胞进行的临床试验往往会产生非常有希望的结果，即从患者或供体机体中提取出干细胞进行培养，并注射到患者的心脏中再生损伤的组织。然而，尽管这些新一代的细胞疗法即将出现，但仍然存在与干细胞分布相关研究的重大挑战，心脏中较高的血流能与多种组织相汇合，并不断循环接触，也就意味着大多数的干细胞最终会进入肺脏和脾脏中。
该团队通过研究细菌细胞如何使用一种称为粘附素的蛋白质来“归巢”心脏组织来开发该技术。利用这一理论，研究人员制造出与粘附素相结合的人工细胞膜。在动物模型中，该团队能够证明这种新的细胞修饰技术通过将干细胞导入小鼠的心脏来起作用。
▲ 人造细胞膜（图片来源于该文献）
2019年8月2日，英国剑桥大学和华盛顿大学的科学家们在《Nature Biotechnology》上发表了一项英国心脏基金会（BHF）资助的新研究，人胚胎干细胞（hESC）衍生的心肌细胞和心外膜细胞组合可能是开发心力衰竭治疗方法。目前科学界的难题是移植的干细胞在植入心脏后的几天内就会死亡，这使得研究陷入困境，而这项研究成果或许是这一问题的潜在解决方案。
据文献报道，人胚胎干细胞（hESC）衍生的心外膜被证明在体外增强工程心脏组织的结构和功能，并提高了hESC-心肌细胞移植物在梗塞的无胸腺大鼠心脏中的功效。与间充质基质细胞相比，心外膜细胞显著增强人工程心脏组织的收缩性，肌原纤维结构等。移植的心外膜细胞在梗塞心脏中形成持久性成纤维细胞移植物。hESC衍生的心外膜细胞和心肌细胞的共移植使体内移植物心肌细胞增殖率加倍，心脏移植物大小增加6倍，同时增加移植物和宿主血管形成。
值得注意的是，与单独接受心肌细胞或单独接受心外膜细胞的心脏相比，它们的组合共移植改善了收缩功能。也就是说，通过心肌细胞和心外膜细胞的组合移植受损组织区域，它们可以帮助器官从心脏病发作的损伤中恢复过来。他们还发现，利用源自于干细胞的支持性心外膜细胞能够帮助移植的心肌细胞活得更久。
为了测试这种细胞组合的功能，他们利用到了实验室培养的3D人体心脏组织（源自于人类干细胞）和心脏受损的大鼠。结果发现，在3D人体心脏组织中，支持性心外膜细胞帮助心肌细胞生长和成熟，还改善了心肌细胞的收缩和放松能力。在心脏受损的大鼠体内，这种组合使移植的细胞存活，并恢复失去的心肌和血管细胞。
与单独移植心肌细胞或者心外膜细胞的心脏相比，移植这种组合细胞能够改善收缩功能。未来，这种组合细胞有望成为更有效的疗法。现在，研究人员希望了解支持性心外膜细胞如何帮助促进心脏再生。了解这些关键细节将使他们更接近在临床试验中测试心脏再生疗法。
临床应用未来可期
根据目前上市的干细胞产品来康，其中仅有一项用于治疗心脏疾病，人们迫切的需要更多以及更先进的治疗方式。而事实证明，这种理论上可以修复人体组织和器官上的任何一处的损伤的具有极强复制和分化能力的细胞，无论是在临床前研究还是在临床表现上都没有使人失望。
CardiAMP – 自体骨髓细胞(病人自己的细胞) CardiALLO –同种异体培养扩增骨髓间充质干细胞（供体来源的）
图片来自BioCardia官网
该公司的CardiAMP正在进行III期临床试验，已经是治疗作用确认阶段。去年9月在《循环研究》杂志（Circulation Research）上在线公布了干细胞疗法CardiAMP治疗心力衰竭的III期临床试验结果——队列研究中前10名患者的治疗结果令人满意。这是首次公布干细胞治疗心力衰竭关键性试验的结果数据。III期临床试验结果的积极性，最终为药物注册申请的审查提供充分依据，也意味着这款疗法离上市更近了一步。
澳大利亚的上市公司Mesoblast，已有两款上市的干细胞产品Temcell和Alofisel（适应症不是心脏疾病）。目前该公司也正致力于基于干细胞的心力衰竭治疗研究，并在去年的公布过第二阶段试验结果。
国内上市公司天士力曾投资Mesoblast并引入其两款处于III 期及Ⅱ期试验的干细胞疗法。其中，Revascor（MPC-150-IM）用于治疗充血性心力衰竭，MPC-25-IC用于治疗急性心肌梗死。今年6月，其治疗心力衰竭的候选药物Revascor（天士力独家引进）获得FDA孤儿药指定，用于预防左心室辅助装置患者的胃肠道出血。
结 语
干细胞已经被广泛应用至心脏疾病的治疗研究中，在我国，目前的研究主要通过干细胞移植来治疗心脏疾病。随着研究进展，相信干细胞会给心脏疾病的治疗带来新选择。
另外，对于国内干细胞的研究，不可忽略的一点也是人们极为关注的一点就是它的规范性。继2017年发布首个干细胞标准《干细胞通用要求》后，我国首个《人胚胎干细胞》团体标准也将于8月26日开始实施。
这些标准将在干细胞领域标准化建设、保障受试者权益、规范干细胞行业发展、促进干细胞转化应用等方面发挥重要作用。这标志着我国干细胞研究也在逐渐向越来越规范的方向发展，我们期待这一领域的研究能造福更多的患者！
参考来源：
https://medicalxpress.com/news/2019-08-dual-stem-cell-therapy-cardiac.html
文中提到的已发表的文献
文中提及的公司官网
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