Nature子刊：华人科学家团队世界首次揭示影响CAR-T治疗大B细胞淋巴瘤的疗效及副作用的相关因素丨医麦猛爆料

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2020年10月7日/医麦客新闻 eMedClub News/--10月5日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的王凌华教授和Michael Green教授团队的研究成果在Nature Medicine杂志上在线发表。

▲ Michael R. Green教授（左），王凌华教授（右）

该研究确定了抗CD19 CAR-T细胞输注产品治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者时，其与患者治疗反应和副作用产生有关的分子和细胞特征；并且还发现，CAR-T细胞治疗一周后，循环肿瘤DNA的早期改变可能预示着特定患者的治疗反应。

这项研究的通讯作者、淋巴瘤和骨髓瘤副教授Michael R. Green博士说：“CAR-T细胞疗法对LBCL非常有效。但是，我们遇到两个主要的临床挑战——实现长期缓解和管理与治疗相关的不良事件。而这项研究表明，在治疗的第一周内，临床医生或能鉴别出可能会有更差的治疗结果或不良治疗反应的部分患者。这将使治疗团队能够调整治疗策略以提高疗效或减轻毒性。”

以CD19为靶点的自体CAR-T细胞在大B细胞淋巴瘤(LBCLs)中具有很高的疗效，但只在不到一半的患者中观察到了长期缓解，并且与治疗相关的不良事件（如免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)）也是一个临床挑战。

在使用CD19 CAR-T细胞治疗3个月后，通过影像学观察仍处于完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的LBCL患者，其疗效明显优于在此之前病情稳定(SD)或疾病进展性(PD)的患者。这可能是由于多种因素的综合作用，如CAR-T细胞在输注后的体内扩增和活性，以及肿瘤内部逃逸或抵抗机制的发展。与治疗反应相关的细胞特征已经在B细胞白血病的中进行了探索，并确定了分离产物和CAR-T细胞输注产物的表型是重要的决定因素。然而，这些因素在LBCL中这还没有得到充分的研究，并且还没有使用单细胞转录组学进行系统地研究。

另外，细胞因子释放综合征(CRS)和ICANS是CAR-T细胞治疗中常见的不良事件。尽管CRS的病理生理已经被广泛研究，并且适当的抗IL-6治疗策略已经被开发出来，但ICANS的病理生理学及其最佳管理策略目前尚不清楚，并且CAR-T细胞在某些患者中导致这种高度炎症状态的特征目前也尚不清楚。

这项研究使用单细胞转录组学系统的探究了LBCL患者接受自体CAR-T细胞治疗后与反应相关的细胞学特征，并评估了与影像学确定的临床反应、cfDNA测序评估的分子反应以及ICANS的发展（3级或4级）相关的特征，为经CAR-T细胞治疗的LBCL患者的预后提供了有力的细胞和分子学基础。

预测长期疗效和严重副作用

>>>> CAR-T细胞特征、早期分子反应可能预测长期疗效

项研究对24例LBCL患者使用的自体抗CD19 CAR-T细胞产品（axicabtagene ciloleucel ，axi-cel）进行了单细胞RNA测序，以研究注入细胞的基因表达谱，从而确定与疗效和毒性相关的转录组特征。

axi-cel，商品名Yescarta，是2017年获FDA批准上市的来自吉利德/Kite公司的自体CAR-T细胞产品，用于复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）成年患者的治疗；之后，Yescarta在欧盟和加拿大也陆续获批上市用于该适应症。今年9月初，吉利德还向FDA递交了Yescarta的补充上市申请，寻求用于治疗新适应症——惰性非霍奇金淋巴瘤。

研究者在治疗这24例患者后，从输液袋中剩余的细胞中收集CAR-T细胞，并将这些基因图谱与治疗反应（输注后3个月通过PET / CT扫描确定）进行比较。

▲ 研究设计（图片来源：doi.org/10.1038/s41591-020-1061-7）

研究的共同通讯作者、淋巴瘤和骨髓瘤教授Sattva S. Neelapu博士表示：“当我们观察注入的CAR-T细胞的特征时，我们发现在对治疗反应较差的患者的样本中有耗竭的T细胞，而完全缓解的患者的样本中的T细胞表达了'记忆'信号。另外，T细胞衰竭的一个细胞信号特征在表现出较差的分子反应的患者中更常见，而较差的分子反应通常与较差的长期疗效相关。”

具体结果显示，在3个月的随访中，通过PET / CT扫描确认达到完全缓解的患者与部分缓解或病情进展的患者相比，表达记忆信号的CD8 T细胞的频率要高3倍。

▲ CAR-T细胞输注产品的单细胞分析

（图片来源：doi.org/10.1038/s41591-020-1061-7）

▲ PEC/CT确定的反应相关的CAR-T细胞输注产品的分子表型

（图片来源：doi.org/10.1038/s41591-020-1061-7）

此外，研究人员通过监测从治疗到输注后一周内循环肿瘤DNA的变化，分析了患者的早期分子反应。肿瘤相关DNA的变化幅度与治疗反应相对应，表明表现出早期分子反应的患者更有可能对治疗产生临床反应。具体结果显示，输注后第7天通过游离DNA测序测定的分子反应与临床反应显著相关，并且CD8 T细胞耗竭的信号特征与较差的分子反应相关。

▲ cfDNA测序测定的早期分子反应与PET/CT测定的临床反应之间的关联

（图片来源：doi.org/10.1038/s41591-020-1061-7）

▲ CD8 T细胞耗竭标志物与早期分子反应之间的关联

（图片来源：doi.org/10.1038/s41591-020-1061-7）

>>>>  CAR-T细胞特征预测严重副作用的可能性

CAR T细胞疗法的不良副作用包括CRS和ICANS等。这些不良事件会延迟患者的康复，并可能导致住院和重症监护的需求增加。

这项研究在axi-cel输注产品中鉴定出了具有单核细胞样转录特征的罕见细胞群，其与高级别ICANS相关，被称为ICANS相关细胞（IACs），IACs在体内促进神经毒性的机制尚不清楚。这种细胞群和发生高级别ICANS之间的联系需要进一步验证和鉴定，包括评估它们是否存在于其他制造商的产品中。

▲ CD19 CAR-T细胞输注产品中的IACs

（图片来源：doi.org/10.1038/s41591-020-1061-7）

Green博士说：“当我们检查输注产品时，我们发现了一个具有类似于骨髓髓细胞特征的细胞群，其具有单核细胞样转录特征，与高级别神经毒性的发展有关。通过检测这些细胞，我们可以确定哪些患者有较高的神经毒性风险，从而使我们能够使用针对特定细胞特征的药物进行预防性治疗。”

进一步检测或能深入了解CAR-T细胞产品中存在的细胞类型和属性。研究的共同通讯作者王凌华教授也表示：“通过单细胞分析鉴定出的一些稀有和意料之外的细胞可能具有重要的生物学意义。未来，我们计划在功能上描述这些单核细胞样细胞，以更好地理解其驱动这些临床结果的特定生物学机制。”

总之，这项研究的结果表明，CAR-T细胞输注产物在细胞和分子特征上的异质性导致了axi-cel治疗LBCL后疗效和毒性的差异，而第7天的分子反应可能是CAR-T细胞疗效的早期预测指标。

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参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/s41591-020-1061-7

2.https://medicalxpress.com/news/2020-10-characteristics-infused-car-cells-patients.html

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