复盘2020，各适应症的基因治疗研发进度动态（下）丨星耀研究院
★ Nature两篇连发，创新型mRNA递送技术将引领基因治疗领域新一轮风潮丨医麦新观察
★ 又一例脑白患儿重获新生，优卡迪ssCART-19治疗中枢神经系统浸润白血病安全有效丨医麦猛爆料
2021年1月14日/医麦客新闻 eMedClub News/--尽管2020年里，新冠疫情对临床工作产生了巨大的影响，但是基因治疗在2020年仍然在砥砺前行，在多个适应症方面取得了相当积极的进展。
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上期，我们对眼科疾病、肌肉疾病以及血液疾病的基因候选疗法进行一个2020年度复盘。本期我们来看看目前进度较快的其他几个适应症的基因候选产品在2020年的动态如何。
这里的基因治疗是指运用重组DNA技术，将具有正常基因及其表达所需的序列通过载体导入到病变细胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。
全球癌症发病率和死亡率正在迅速增长，癌症现已被广泛认为是一个全球性问题。因此，越来越多的研究者将目光投向抗癌药物的研发，基因疗法也在某些癌症中取得较为积极的成绩。
膀胱癌
2020年11月，The Lancet Oncology在线发布一项研究证实卡介苗（BCG）响应不佳的非肌层浸润性膀胱癌患者膀胱内注射nadofaragene firadenovec基因疗法安全有效。151名患者接受了该基因疗法。研究发现，103名原位癌（有或无高级别Ta或T1肿瘤）患者中有55名（53.4%）在首次注射后3个月内达完全缓解，且55名患者中25名（45.4%）可维持该反应达12个月。
nadofaragene firadenovec由含有干扰素α-2b基因的腺病毒组成，导入膀胱后，病毒进入膀胱壁细胞，在细胞内部病毒分解，留下活跃的基因来完成其工作。nadofaragene firadenovec由Ferring Pharmaceuticals（辉凌制药）成立的公司FerGene负责全球开发和在美国的商业化。
卵巢癌
2020年12月，VBL Therapeutics宣布，将扩大VB-111正在进行的临床研究OVAL，目前已经在欧洲招募了第一位患者。OVAL研究将继续在美国和以色列积极招募患者，迄今为止已招募了200多名患者。
VB-111是一款基于5型腺病毒载体的基因疗法，目前正在一项国际3期随机关键性潜在临床注册试验OVAL，旨在对比VB-111联合紫杉醇、安慰剂加紫杉醇在对铂类药物产生耐药性的卵巢癌患者中的疗效。VB-111已获得美国FDA和欧洲EMA授予的孤儿药资格，治疗卵巢癌；并获得美国FDA授予的快速通道认证，以延长rGBM患者的生存期。
2020年上半年，VBL公司公布了OVAL研究的中期分析结果，结果显示：前60名可评估患者中，患者的总缓解率为58％。根据该公司在2020年11月16日公布的更新数据，在可评估的总患者群体中，仍保持了超过50％的高响应率。
帕金森（PD）
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是仅次于阿尔兹海默病的第二大常见慢性进行性神经退行性疾病，影响了全球近1000万人。据估计，我国65岁以上人群的帕金森综合征患病率为1700/10万，70岁以上患病率为3%~5%，每年新发病例近10万人。随着全球老龄化的加剧，罹患该疾病的人数还有可能进一步增加。
PD主要病理特征为脑内黑质多巴胺能神经元进行性丧失，导致纹状体多巴胺含量的缺乏，从而引起运动障碍。临床表现包括手脚震颤、身体僵硬、行动迟缓等。
2020年10月，Sio Gene Therapies（前Axovant Gene Therapies）公布了其帕金森病基因疗法AXO-Lenti-PD的最新临床试验数据。数据表明，该疗法耐受性良好，在两名可以接受评估的患者中，相较基线取得了40%的改善，优于事先设定的成功标准。2020年10月，Axovant推迟了其帕金森症基因疗法AXO-Lenti-PD的II期临床研究。同年12月，美国FDA叫停了AXO-Lenti-PD的II期临床研究。
2020年9月11日，Neurocrine Biosciences和Voyager Therapeutics公司联合宣布，双方共同开发的在研基因疗法NBIb-1817（VY-AADC），在治疗帕金森病患者的1b期临床试验中显示出积极的长期疗效。在15名接受1次基因疗法治疗的晚期帕金森病患者中，14名患者在接受治疗3年之后，仍然经历疾病分级方面的改善。NBIb-1817不但能够持续改善患者的运动功能，而且降低患者口服药物的需求。
此外，Sangamo的CERE-120，MeiraGTx的AAV-GAD，Prevail的PD-GBA都已经处于临床开发阶段。
亨廷顿舞蹈症（HD）
GM1神经节苷脂贮积症
GM1神经节苷脂贮积症（GM1 gangliosidosis）是一种常染色体隐性遗传疾病，由GLB1基因突变导致其编码的溶酶体酶β-半乳糖苷酶（β-gal）缺乏引起。β-gal是GM1神经节苷脂和硫酸角质素降解所必需的酶，β-gal水平的降低会导致整个大脑神经元中GM1神经节苷脂的毒性水平的积聚，从而导致疾病迅速发展。
2021年1月4日，美国FDA批准Passage Bio的AAV基因疗法候选药物PBGM01的IND申请，以用于开展针对婴儿型GM1神经节苷脂贮积症（GM1 gangliosidosis）的临床试验。
2020年12月，Sio Gene Therapies（前Axovant Gene Therapies）公布了针对GM1神经节苷脂贮积症的AAV基因治疗候选产品AXO-AAV-GM1的临床研究的6个月随访数据，数据显示：AXO-AAV-GM1总体耐受良好，具有良好的安全性以及初步疗效。
戈谢病
戈谢病是一种“罕见遗传病“，在溶酶体贮积症中最常见。戈谢病的总发病率为1/500000~1/1000000活产新生儿，多见于犹太人，我国也有不少报道，但尚无确切流行病学资料。
2020年7月，Avrobio宣布，其针对戈谢病1型研究基因疗法AVR-RD-02的1/2期临床试验中，首例患者已经给药。这项名为GuardOne（NCT04145037）的研究预计将招募16位戈谢病 1型患者，年龄在16至35岁，所有患者均接受AVR-RD-02治疗。
Prevail Therapeutics的戈谢病候选基因疗法PR001正在进行临床试验。值得一提的是，2020年底，礼来以超10亿美元收购Prevail。
Ia型糖原贮存病
2021年1月，Ultragenyx Pharmaceutical公布了针对Ia型糖原贮存病（GSDIa）的候选基因疗法DTX401的1/2期临床研究的最新数据。DTX401是Ultragenyx开发的试验性AAV8基因疗法，旨在提供稳定表达和有活性的G6Pase-α。最新数据显示，DTX401显示出持久且具有临床意义的反应，安全性良好。
鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏
2021年1月，Ultragenyx Pharmaceutical公布针对鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏的候选基因疗法DTX301的1/2期临床研究的最新数据。DTX301是一种试验性的AAV 8型基因治疗疗法，已经获得FDA和EMA授予的孤儿药称号。最新数据显示，DTX301显示出持久且具有临床意义的反应，安全性良好。
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大疱性表皮松解症
2021年1月，美国FDA授予了Amryt Pharma基因治疗候选药物AP103孤儿药称号，用于治疗营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）。2018年，美国FDA批准了AP103的IND申请，用于治疗DEB，目前AP103正在进行临床研究。
硬皮症
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总结
通过对各大适应症近一年的基因疗法的研发总结，我们可以了解到基因疗法的规模逐渐扩大，能够治疗的潜在适应症也越来越多，有望在未来成为主流的治疗手段之一。