降低靶向效应的5-羟色胺释放剂——治疗抑郁症和焦虑症的新选择「研究速递」

目前，各种类型的药物可用于治疗精神疾病，如抑郁症和焦虑症。然而，尽管这些药物带来了疗效，但它们也与不良副作用有关。医学研究人员不断努力提高治疗药物的药理学特性，以优化疗效/副作用之比。

维也纳医科大学生理学和药理学中心的Harald Sitte领导的研究小组进行了一项研究，以确定可能用于治疗神经精神障碍的一种新药。重要的是，与目前正在评估的其他制剂相比，该化合物显示出更低的药物滥用风险和其他不良反应。

研究结果最近发表在《分子精神病学》杂志上。

研究概况

抑郁症和焦虑症等精神疾病可以通过增加大脑中的细胞外5-羟色胺水平来缓解。这也是目前抗抑郁药发挥作用的主要机制。

这些所谓的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的作用模式是基于阻断突触间隙(神经元间隙)的5-羟色胺再摄取，这会增加细胞外空间的5-羟色胺的数量。值得注意的是，“经典的”抗抑郁药抑制和“阻断”这些5-羟色胺转运体。

最近的临床数据支持了5-羟色胺转运体（SERT）释放剂具有治疗效用的观点。例如，环取代苯丙胺MDMA在最近的一项双盲、安慰剂对照的第三阶段临床研究中，显示了治疗创伤后应激障碍的疗效。正如临床前模型所证明的那样，MDMA的亲社会治疗效果依赖于伏隔核中SERT介导的5-HT释放，伏隔核是一种参与调节奖励和社会行为的大脑结构。重要的是，MDMA还诱导DAT释放DA，这不是亲社会效应所必需的，但却助长了此类制剂的滥用潜力。事实上，大量证据表明，特定药物在SERT的活性可以抵消与DAT活动相关的滥用相关影响。

在这项新研究的临床前实验中，研究团队确定了合成卡西酮化合物家族中某些物质具有治疗精神疾病的潜力。卡西酮（Cathinones）是从阿拉伯茶碱中提取出来的，阿拉伯茶碱存在于阿拉伯茶中。卡西酮以释放去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺等单胺而闻名。

这种化合物首先在细胞模型中显示出与5-羟色胺相关的作用，然后在小鼠模型中也是如此。这种信使物质，被认为是抑郁症和焦虑症(如社交恐惧症或创伤后应激障碍)药物治疗的关键因素。

卡西酮化合物的化学结构和转运体介导摄取的抑制作用

卡西酮化合物诱导的5-HT外流和电生理学

卡西酮化合物倾向于释放5-羟色胺，而不会显著增加大脑“奖励中心”的多巴胺水平。因此，这一新药不太可能被滥用，总体上也与更少的不良影响有关。

释放5-羟色胺，不良反应较小

来自临床前和临床研究的最新证据表明，通过5-羟色胺转运体(即逆转5-羟色胺转运体自然转运方向的物质)诱导5-羟色胺释放的药物具有很大的治疗潜力。然而，目前临床试验的5-羟色胺释放剂存在滥用和不良副作用的风险——比如MDMA，也被称为“摇头丸”，在非临床环境中被视为“聚会毒品”。

该研究确定了第一批新的释放5-羟色胺的药物代表，同时这种药物不会产生各种副作用。环取代卡西酮的s -对映体，在体内外表现出释放5-HT的倾向，并在临床前行为模型中产生5-HT相关的作用。重要的是，卡西酮化合物(1)不会诱导大量多巴胺释放，(2)在囊泡单胺转运体和5-HT2b受体脱靶活性降低，表明低滥用风险和低不良事件的可能性。

期待这种以转运体中介方式优先增加5-HT的药物，能够很好地满足目前的医疗需求。

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参考文献

Felix P. Mayer et al, Serotonin-releasing agents with reduced off-target effects, Molecular Psychiatry (2022).  DOI: 10.1038/s41380-022-01843-w

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