一种小分子阻断厌恶记忆的形成，为抑郁症提供了新的治疗靶点

抑郁症是世界上最常见的精神疾病之一，但目前的抗抑郁药还不能满足许多患者的需求。香港城市大学的神经科学家最近发现了一种小分子，它可以用较低的剂量阻止厌恶记忆的形成，有效地缓解小鼠的应激性抑郁症状，为未来抗抑郁药的开发提供了新的方向。

抑郁症影响着全世界数百万人，需要更有效的治疗方法。传统的方法，如延迟起效的药物治疗和心理治疗，对许多患者的疗效欠佳。香港城市大学转化神经科学He Jufang教授说:“我们迫切需要在治疗方面取得开创性的进展。”

先前的研究发现，压力会导致大脑价码系统的神经可塑性变化。“价”指的是某物令人愉快或厌恶的程度，这与抑郁症、创伤后应激障碍和焦虑症密切相关。此外，一些研究表明，抑郁症与过度激活的杏仁核有关。何教授说:“到目前为止，我们对于杏仁核调节抑郁的神经机制仍然知之甚少。”

多年来，何教授的研究小组一直专注于记忆形成和编码研究。此前，他们发现胆囊收缩素(CCK)是一种关键的神经调节剂，对于诱导长期增强(LTP)(神经元之间通信强度的持续增加)以促进记忆形成至关重要。

他们还发现，CCK和CCK-B受体(CCKBR是中枢神经系统中已知的三种CCK受体之一)介导神经可塑性，以及听觉皮层中视觉和声音联想记忆的形成，并在杏仁核中追踪恐惧记忆的形成。其他研究发现，CCKBR拮抗剂(阻断CCK和CCK-B受体的结合，从而抑制其结合效果)在小鼠中表现出抗抑郁作用。

因此，何教授的研究小组假设，CCK可能通过激活基底外侧杏仁核(BLA)中的LTP来促进厌恶记忆的形成。BLA是一个参与处理情绪记忆的大脑区域，在抑郁症中BLA处于失调状态，从而促进抑郁症的发展。

在最新的研究中，他们使用各种实验方法验证了这一假设，包括体外电生理记录、光遗传操作、药物操作和小鼠行为分析，以检验CCK和CCKBR在抑郁症中的关键作用。

他们发现，一种名为YM022的CCKBR拮抗剂，通过阻断小鼠神经可塑性引起的厌恶记忆形成，具有类似抗抑郁的作用。体外BLA记录结果显示，YM022明显抑制神经可塑性。对照组神经可塑性诱导率达72.3%；但在药物治疗组中，这一比例仅为10.2%。

此外，研究小组还进行了一系列行为测试，以确定拮抗剂的功效。结果显示，用CCKBR拮抗剂治疗的小鼠抑郁行为减少。

何教授说：“值得注意的是，YM022在3.0ug/kg的剂量下显示出抗焦虑作用，这比目前抗抑郁药所需的剂量低3000倍。这些结果表明，CCKBR是抑郁症治疗的潜在靶点，而所选择的拮抗剂YM022可能是一种很好的抗抑郁候选药物，因为它的有效剂量非常小。在基底外侧杏仁核中观察到的异常，为靶向药物开发铺平了道路。”接下来，研究小组将重点研究CCKBR拮抗剂的确切机制和潜在副作用，为未来涉及人类受试者的临床试验奠定基础。

该项研究得到了香港研究资助委员会、创新及科技基金、卫生及医学研究基金及多方慈善基金会资助。

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参考文献

Xu Zhang, Muhammad Asim, et al. Cholecystokinin B receptor antagonists for the treatment of depression via blocking long-term potentiation in the basolateral amygdala. Molecular Psychiatry, 2023; 28 (8): 3459

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