针对中国“癌王”，细胞疗法有望“根治”性解决
2022年5月21日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--肺癌是我国第一大癌症，发病率、死亡率均居中国首位。常规的治疗包括化疗、放疗、手术切除等。然而，发现时候患者大多已处于晚期，经过治疗后，5 年生存(OS)率仍然不高。如作为治疗占肺癌总数85%的NSCLC(非小细胞肺癌)的一线治疗方案，铂类药物为主化疗中位OS约为9~12个月。近年来，随着CAR-T在治疗血液瘤方面展现出的“根治性”效果，促使人们展开对治愈肺癌的探索，生物制药界的科研人员也聚焦肺癌CAR-T疗法的研发，以期能有所突破。
国内肺癌细胞疗法进展
目前，肺癌CAR-T细胞疗法的靶点选择中，GPC(glypican,磷脂酰肌醇蛋白聚糖)3、DLL3(Delta-like ligand 3)、MSLN(mesothelin，间皮素)为热门靶点。
➤ GPC3：在非小细胞肺癌中高表达，而且过表达后NSCLC细胞株的增殖加快。
➤ DLL3：在SCLC(小细胞肺癌):肿瘤细胞表面上特异性表达，超过 80% 的SCLC肿瘤表达DLL3 mＲNA和蛋白，研究发现，DLL3 对小细胞肺癌细胞的增殖具有促进作用。
➤ MSLN：是一种细胞表面糖蛋白，在正常组织中很少表达，但在肺癌中为高表达，异常的MSLN表达通过促进癌细胞增殖、局部浸润、转移，以及赋予对细胞毒剂诱导凋亡的抗性，实现肿瘤的恶性转化和侵袭性。
TCR-T疗法中，NY-ESO-1、MAGE A3、MAGE A6、HLA-A2为热门靶点。
➤ NY-ESO-1：肺癌中NY-ESO-1蛋白的阳性表达率约为45%，说明肺癌也是NY-ESO-1抗原高度特异性表达肿瘤，而且病期越晚 表达率越高。
➤ MAGE-A3、MAGE-A6：皆为黑色素瘤抗原家族的成员，不仅表达于大部分的黑色素瘤，而且较大比例表达于肺癌，皆成为治疗肺癌的热门靶点。
➤ HLA-A2：肺癌相关的高频位点。
肺癌CAR-T疗法布局企业
传奇生物
公司开发的LB2101是一款靶向GPC-3的“武装”（armored）CAR-T候选产品。它在表达靶向GPC-3的嵌合抗原受体(CAR)以外，还同时表达着一个被肿瘤微环境中的信号激活的跨膜蛋白。LB2101只有在CAR信号通路被激活的同时才能被肿瘤微环境中的信号激活，因此不会影响CAR-T细胞的特异性，可改善CAR-T细胞的浸润、增殖和持久性。
▲图1 LB2101作用机制
LB2102是一款靶向DLL3治疗小细胞肺癌的CAR-T候选产品，使用了VHH抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的“武装”CAR-T技术。它携带着两个识别DLL3的VHH抗体片段，和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白。临床前体内研究显示，这一疗法与传统CAR-T疗法相比，更有效地缩小肿瘤，而且外周血中的CAR-T细胞和浸润肿瘤的CAR-T细胞数目都显著提升。
▲图3 传奇生物研发管线
斯丹赛生物
公司拥有的CoupledCAR™平台，使用双重CAR方法来刺激免疫系统，促进CAR-T细胞扩增；增强了与肿瘤细胞迁移相关的基因表达，改善了CAR-T细胞向肿瘤迁移和浸润受到抑制的困境；CoupledCAR还增强了CAR-T细胞在肿瘤微环境中的杀伤能力；进入实体瘤后，CoupledCAR可刺激机体产生、募集更多的免疫细胞产生更有效和持久的反应。公司创始人肖磊博士认为，CoupledCAR™解决了实体瘤CART细胞难以进入到实体肿瘤内部难以在体内扩增、以及难以对肿瘤细胞造成杀伤的难题。基于此平台，公司研发出靶向MSLN的CAR-T产品，目前处于临床前研究阶段。
▲图4 斯丹赛生物研发管线
优卡迪
优卡迪拥有MADDS、SMART技术平台，全产业链生产制造平台(临床级质粒生产平台、临床级慢病毒载体生产平台、临床级免疫细胞生产平台、检测平台)。
其中，MADDS 核心技术能通过整体方案设计和优化系统，快速筛选和优化CAR-T的靶向分子(scFv)和预测CAR-T的成药性，极大的降低了开发时间成本和研发成本。SMART 核心技术能快速找到drugable基因沉默赋能元件，有效的降低靶蛋白的表达。
基于公司的这多种技术平台和生产制造平台，开发出治疗肺癌的通用型CAR-T产品U90，目前处于临床前研究阶段。
▲图5 优卡迪研发管线
肺癌TCR-T布局企业
香雪精准
公司拥有新一代抗肿瘤TCR-T细胞治疗新药(TAEST)，通过与传统肿瘤治疗和抗体药物的对比，TAEST具有创新性、独特性和高效性，达到国际先进水平。香雪精准已顺利取得中国第一张TCR-T药物的新药临床试验批文，建立了第一条全自动TCR-T细胞生产线，实现了第一例国产TCR-T产品对海外的授权。
TAEST系列靶向NY-ESO-1的TAEST16001注射液，也是香雪精准研发管线的第一个产品，为NY-ESO-1抗原特异性高亲和性T胞受体转导的自体T细胞注射液，是经过TCR基因修饰的自体T细胞，该T细胞表面表达了特异性识别HLA-A*02:01限制型的NY-ESO-1的高亲和性TCR。TAEST16001针对的靶点是HLA-A*02:01及NY-ESO-1抗原肽组成的复合物。
在早期针对安全性的临床试验中，入组包括7位非小细胞肺癌在内的14例晚期癌症患者，所有患者均展示出良好的安全性及耐受性，不良反应通过适当对症治疗均可迅速完全控制。
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此外，公司开发出HATac技术，即将高亲和性的T细胞受体做成水溶性的分子——高亲和T细胞活化芯(HATac)。HATac分子是TCR与pHLA形成的复合体。该分子一端通过识别肿瘤细胞呈递的HLA抗原来与肿瘤细胞结合，另一端通过TCR与病人体内的自身T细胞结合。肿瘤细胞可以通过这种分子被T细胞识别，进而被活化T细胞消灭。以HATac为代表的水溶性分子被业界认为是比常规TCR-T更具发展前景的治疗方法。目前，该技术已经可以系统性地将TCR的亲和力由微摩尔级提高到皮摩尔级，并借助TCR和功能分子的融合赋予T细胞杀伤肿瘤细胞的功能。基于此项技术，公司研发出治疗肺癌的TCR-T候选产品HATac16001。
▲图6 香雪精准HATac技术研发管线
公司研发的靶向HLA-A2/NY-ESO-1的TCR-T细胞治疗产品，是将患者外周血单个核细胞中的T细胞分离、纯化，利用基因工程技术通过病毒表达载体将特异性识别肿瘤抗原NY-ESO-1的TCR基因转入经活化的T细胞。转导成功的T细胞通过特异性的识别肿瘤细胞表面的HLA-A2/NY-ESO-1多肽表位复合体被激活，可特异性识别、杀伤组织基因型为HLA-A2，肿瘤抗原NY-ESO-1表达为阳性的肺癌等恶性实体肿瘤。
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复星凯特
公司拥有TCR-T早期研发和临床循证阶段的项目，致力于打造可持续的创新研发管线。在研的TCR-T候选产品KITE-718处在I期开发中，其靶向的MAGE A3/A6抗原在肺癌等多种癌症中普遍存在，有望实现对肺癌等实体瘤进行治疗。
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宾德生物
公司是一家以中国科学院深圳先进技术学院和美国宾夕法尼亚大学CAR-T研究团队为核心团队，以国际联合免疫治疗研究中心为科研基地，以TCR-T和CAR-T细胞计数治疗多种实体瘤、血液瘤为目标的高科技生物公司。目前有三项临床试验研究，其中一项与TCR-T疗法有关，此研究是与复旦大学附属肿瘤医院合作，以治疗肺癌等实体瘤为主要目的，针对NY-ESO-1靶点进行的TCR-T疗法研究，目前处于患者招募阶段。
▲图7 宾德生物临床试验项目
肺癌Til疗法布局企业
西比曼
公司拥免疫细胞疗法平台。2018年10月，西比曼生物从美国国家癌症研究中心(NCI)引进 TILs疗法相关专利技术，用于开发、制造和商业化下一代新抗原反应性肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)技术，以治疗包括实体瘤在内的更多类型的癌症。
基于免疫细胞疗法平台和TIL技术，公司出针对PD-1靶点治疗非小细胞肺癌的TIL1 (Combo w/ Anti-PD-1)，目前处于临床前研究阶段。
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