针对先进治疗药物（ATMP）开发未来的交付模型：实际考量

文节选自《Developing Future Delivery Models For ATMPs: Practical Considerations》，详细内容，请参考原文。

先进治疗药物(ATMP)是基于基因编辑、细胞和/或衍生组织的治疗。在美国，FDA将这些疗法称为人体细胞、组织或基于细胞和组织的产品(HCT/P)。用EMA的话来说，“它们为疾病和损伤的治疗提供了突破性的新机会。“其中一种得到广泛关注的ATMP是嵌合抗原受体T (CAR-T)细胞治疗。在CAR-T细胞治疗/体外基因治疗领域，有超过500项单独的临床试验。据估计，这种类型的治疗在未来5年将影响90万患者，在未来10年将影响200万患者。

还有其它多种以细胞为基础的治疗类型正在试验中，它们的目标范围甚至更广。尽管有这么多的承诺和技术，目前的制造系统的生产速度却慢得令人难以置信。因此，确实需要“可放大性”。今天的CAR-T治疗工厂的设计是计划每年、每个工厂为2000到10000名患者提供产品，进行个性化治疗。这意味着在未来五年内，将会有90到450座工厂来满足CAR-T疗法的潜在患者群体。作为一个行业，我们将需要这些工厂来增加它们的覆盖面，并通过规模扩展来处理更多批次。由于这项任务非常艰巨，该行业可能会需要医院来承担部分生产任务。产量和与患者的接触是现在主要的关注点。

尽管有少量细胞治疗/体外基因疗法获得批准，其这些获批的疗法到达了较小的患者群体，但还没有一个经过验证的策略来回答关于大规模商业化生产的问题。这些工艺的开发人员在权衡几个因素时，对商业化生产采取了不同的策略(例如，集中化、区域化、护理点、外包)。

工艺类型和工艺中的关键方面

ATMP商业化有许多因素需要考虑。一些主要的问题包括：

• 工艺开发方法 - 计划在开始试验后继续开发

• 自动化 - 过渡到更高层次的自动化，以提高效率和减少周期时间

• 封闭 - 封闭工艺，利用生物制药的功能性封闭和无菌技术及方法

• 物流 - 所需一次性使用物料数量的供应链，原材料和产品的低温运输，以及自体保存链的客户特异性特点

• 工厂能力 - 灵活性和适应性，无论是在医院、诊所或制药工厂，都适应工艺开发计划

像异体CAR-T这样的新技术将改变需要重点关注的因素和先进技术，以及需要解决的风险，但不会排除上述任何因素。

工艺开发计划的关键方面

目前的工艺是第一代产品，从研究实验室快速跳转到生产。快速进入市场不仅仅是成为治疗类别的第一个发起者；这是一项拯救生命的运动，需要解决的是未得到满足的医疗需求。FDA和EMA已经认可了这一点，并提供了加速审批的途径。我们面临的挑战是如何在更短的时间内开发出这些新疗法。一个深思熟虑的工艺开发计划是关键。这不仅将指导开发科学家，而且也将推动工厂设计，并成为与监管机构的讨论点。从工程的角度来规划工艺技术的现状，以及你打算如何发展工艺技术，可以让你在不试图“为一切而设计”的情况下，用一种实用的方法来构建工厂的灵活性。以下是这条道路的几个关键考量因素：

1.工艺

目前获批的治疗方法适用于小患者群体，但即使在这种规模下，我们已经看到许多手工操作是不可持续的，而且充满风险(恶化、污染等)。自动化的优势是令人信服的，但具体的应用，如机器人操作仍在开发中。这种发展在一定上是一种“孤立”的工作，治疗药物供应商需要自己想出解决方案。许多人都在走这条路，因为他们相信自己的工艺是独一无二的，但真的是这样吗?

与此同时，设备供应商正试图在客户寻求解决方案之前开发创新系统。这些供应商具有在开发过程中了解不同工艺路径的优势，他们开发了覆盖大部分CAR-T工艺的解决方案。他们在工艺过程的不同阶段进行了设备开发，为每个操作提供不同的设备，在某些情况下，甚至是“一体机”。这给治疗工艺开发者提供了一套明确的工具或工作平台，前提是他们要研究市场，而不是自己“独立”承担设备的开发负担。

2.使用现成的工具封闭开放式工艺

工艺封闭是降低风险以及规模扩展这些疗法的一个主要方面，以提供简单性并维护无菌环境。已经有很多讨论关注这一点，特别是关于如何封闭CAR-T和此类ATMP工艺：

• 添加一些物料(如免疫磁珠)。

• 用于单采血袋的初始处理需要考虑使用带有过滤或无菌技术的功能性封闭系统，这是典型的医疗方式，但对生物制药行业来说是陌生的。

• 对于从患者活检开始或需要床边处理的其它类别的ATMP，评估功能性封闭系统并进行风险评估的需求变得至关重要。

• “便携式”组件或系统可以在医院、诊所或家中“插入式”使用。这些都是一次性使用的预消毒系统，使用时几乎不需要什么技能。

3.自动化

今天部署的许多工艺技术解决方案都提高了工艺的自动化水平，但通常只针对一个特定步骤。即使使用一体化的机器，仍然需要处理针对自体治疗的单个患者批次，以维持从患者到处理工艺、再返回到患者的整个供应链。

目前，很多组织正在使用纸质批记录来支持临床试验的生产。批记录评审/放行已成为瓶颈。可以使用EBRS (电子批记录系统)来缓解这一瓶颈，或者至少随着工艺规模的放大来管理供应链数据。

保管链跟踪是数据管理繁重过程中的另一层。将物料与每年并行运行的数千批次的设备和操作员日程联系起来，需要一个生产执行系统(MES)。这种多层数据系统对于设备的操作及其对工艺的影响是至关重要的。IT和自动化团队需要尽早参与设计，以评估不同网络、服务器和宽带接入的需求，并规划空间。除了网络和服务器室，运营商用于连接不同系统的设备需要空间和充电位置。操作人员本身需要一个简单、小型的手持通用设备，可以在工厂的任何地方使用。

随着工艺开发的快速发展，机器人是一个考虑点，尽管目前它的实用性有限，因为它通常只服务于某一个功能。液体处理系统可以处理配量和小孔加样，但需要人来移动它们。将机器人应用于商业规模的异体治疗的实用性是有利的，即使只是在机器人灌装和包装方面。我们期待在不久的将来会有很多新的机器人应用。

4. 物流

第一代细胞治疗是自体的，因此需要收集患者的“物料”，并对患者进行个性化的追踪。从患者身上获取物料(该过程的第一步)将在临床环境中进行。可能需要通过一定的方法，获得特定规格要求的物料，或使工艺适应物料容器/接收物料质量的变化。

大多数疗法都计划对获得的患者物料进行低温冷冻，这将需要专门的运输工具和冷链处理(以及文件)。有一些疗法计划简单地冷藏患者物料。这些需要很短(大约几个小时)的运输时间，这就限制了从诊所到生产地点的距离。

在生产时，需要从不同的患者身上分离物料，并保护操作人员免受血源性病原体或病毒载体的伤害。为了找到正确的工厂解决方案，我们需要将重点放在上面关于“工艺封闭”的讨论上，因为我们可能需要针对BL-2操作而设计工厂。全封闭系统可以利用一个公共区域来控制物料的移动。完全封闭的系统需要确保即使是待废弃的、已断开连接的物料也不会被打开，否则可能产生生物安全风险。功能封闭的系统需要考虑与特定封闭方法相关联的交叉污染风险。最谨慎的方法是在具有局部保护的一个生物安全柜进行封闭操作。开放式操作需要严格的交叉污染控制，通常一次只能处理一个患者的物料。这些操作需要利用墙壁或隔板来隔离流动(空气、人员、物料)的工厂设计。最终，为了效率和权宜之计，我们可能需要将这些工厂设计得像生物制药细胞培养工厂一样，包括物料、患者组织、中间体、产品、废物和人员的单向流动。HVAC设计也需要提供密封。

异体治疗工艺可以减轻但不能消除所有交付细胞治疗产品的物流问题。最终产品的运输和储存需要与接收诊所密切协调。我们的主要挑战是围绕医药的物流，特别是如果它不能提供任何流程的话。我们需要确定医院是否有储存这些物料的设备，以及医院如何接收和处理这些物料。

物流的影响(耗材、患者物料和分发)将需要一个大型、高流量的仓库。这使得大规模的远程仓库不切实际。

5. 工厂要求

选址总是任何工厂的主要考虑因素。靠近医院和可用的交通系统比以往任何时候都更加重要。对于许多治疗方法来说，时间确实是至关重要的。维护一次性使用组件和化学品的安全库存是评估建筑物规模时的典型考虑因素。制造商看到的是，某些关键材料，如病毒载体和质粒，在目前的需求下，交货时间可能将超过一年。随着生产规模的扩大，制造商需要考虑是外包产品还是投资内部化生产。如果他们将生产内部化，他们就能从根本上降低风险，控制供应链，更重要的是，保持质量。

总结

工艺开发方法、自动化、工艺封闭和物流是在发展ATMP商业化战略时需要考虑的主要因素。这些疗法的大规模生产正从一个刚刚起步的实验过渡到一个需要良好计算的商业风险，因为许多公司正在建设工厂，这些工厂将在未来几年内上线。大规模提供这些疗法将最终改变数百万患者的治疗前景。

原文：E.H.Bozenhardt, H.F.Bozenhardt, DevelopingFuture Delivery Models For ATMPs: Practical Considerations.

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