基因治疗创新的下一个十年 - 6个关键问题（和答案）
本文节选自《The Next Decade In Gene Therapy Innovation — 6 Critical Questions (And Answers)》，详细内容，请参考原文。
正如《基因治疗病毒载体行业全景分析》中描述的那样，基因治疗领域已经在解决递送载体的问题，但几个临床和商业化问题降低了对基因治疗销售的预期，导致卖方预测自2018年以来下降了50%以上。但是，预计到2026年，仅杜氏肌营养不良症 (DMD)、A/B血友病、镰状细胞病、法布里病、亨廷顿病和利伯先天性黑蒙10型 (LCA10) 基因治疗的销售额将超过65亿美元，这给行业领先的基因治疗公司带来了压力。本文中，我们将重点讨论六个关键问题和对未来基因治疗的建议。
1. 基因治疗公司除了评估递送工具，还应该评估哪些技术?
尽管在腺相关病毒(AAV)载体技术上进行了大量投资，但很少有公司将目光投向调节AAV衣壳到达(或重新给药)目标器官/细胞的能力之外的工作上来。未来需要考虑的一个领域是AAV生命周期。提高AAV的生命周期可能通过增加编码转基因的AAV可感染的细胞核数量来提高疗效，最终提高基因的持续表达。此外，新的基因序列，如Codexis的蛋白工程平台 (与武田Takeda在法布里病中展开合作) 创造的基因序列，可能可通过增加转基因活性而提高疗效。Spark/Roche和Senti Bio在2021年达成的一项关于合成性启动子交易，突显了另一种提高转基因活性的方法。增加转基因活性和提高AAV生命周期可能有助于降低AAV治疗所需的剂量，通过防止对大量AAV的潜在不良反应，来提高安全性。
另外几家公司也开发了慢病毒和AAV平台，旨在改善基因治疗的商业模式，而不仅仅是单纯地改善递送。AskBio和Taysha Gene Therapies的平台覆盖了AAV治疗的三个组成部分:新型载体的开发、优化的基因表达以及优化的生产。慢病毒公司，如VIVE biotech和Vectalys，通过开发非整合慢病毒载体，改变了慢病毒的生命周期，以降低肿瘤发生的风险。Sana Biotechnology和Ensoma已经开发了体内慢病毒载体，消除了回输的需要以及目前慢病毒基因治疗所需的可能消耗白细胞的化疗工作。
AskBio基因治疗
TaySha基因治疗
对CRISPR等基因编辑技术的兴趣激发了寻找更大、更灵活的病毒和非病毒载体技术的需求。随着最近CRISPR技术获得诺贝尔奖，以及早期应用朝着商业化的方向发展，人们对能够提供CRISPR所有元件的新型包装技术的兴趣正在增加。GenEdit和ProBioGen分别与CRISPR Therapeutics和Editas Medicine达成协议，探索新的包装技术。如果基因编辑成为现实，将需要包装和递送含有多个组分的大型载体，而这目前在现有技术中是不可行的。
2. 已推出的基因疗法在罕见病市场的前景如何?
在基因疗法可以治愈患者的假设下，我们也必须考虑到需要治疗的患者数量是有限的。针对基因疗法的风险-收益特性，目前优先考虑的是更罕见的衰竭性疾病，对一种疾病易感的患者的数量可能只能够支持一家基因疗法制造商。如果有多个进行中的临床试验进一步将可治疗的患者从患者库中移除，这个问题就会加剧。
如果有相当数量的患者和多种基因疗法可用，患者库的最终耗尽将很快导致只有突发患者支持商业案例。对于一些更常见的遗传性疾病，如DMD和镰状细胞病，在美国每年可能影响数百个新生儿；这样的出生发病率可能支持一种以上的基因治疗竞争者。然而，许多疾病的发病率 (如粘多糖症IIIA/B)每年都要低得多，这限制了单个基因治疗的长期可行性，更不用说有多种基因治疗产品了。此外，这些人群的流行病学往往不为人所了解，限制了对商业机会的信心。
即使在基因治疗已经非常成功的适应症中(例如，针对异染性脑白质营养不良的Libmeldy)，临床数据仅限于筛选的患者部分，基因治疗并不能完全治愈。在针对脊髓性肌萎缩症(SMA)的Zolgensma案例中，还有明显的未满足的需求。在2021年1月的RESPOND研究中，Biogen治疗了第一个患者，该研究正在已经接受Zolgensma治疗的患者中测试Spinraza (nusinersen)。考虑到Zolgensma 210万美元的价格和Spinraza大约37.5万美元的年度治疗费用，这种方法的成本可能令人望而却步。
与Libmeldy和Zolgensma已证明的良好疗效相比，基因靶向治疗DMD和亨廷顿氏病的临床效益有限。这可能是因为在潜在的基因突变之外的下游通路在促进疾病的进展，而只取代改变的基因无法“修复”问题。在这些适应症中，科学家和投资者应该探索联合方法，因为它们可能需要停止或逆转疾病的进展。
3.基因治疗在非孤儿市场有机会吗?
由于罕见病适应症的空白空间有限(竞争激烈)，基因治疗公司开始探索非孤儿病市场机会。帕金森病是多个公司正在探索的一种适应症。帕金森病影响了近100万美国患者，并导致进行性神经退行性变(主要是黑质多巴胺能神经元的丧失)，使预期寿命缩短5至10年。值得注意的是，大多数基因治疗项目的目标是通过用遗传物质替换神经递质或促进细胞存活来恢复失去的运动功能，而不是替换改变的基因。目前处于临床阶段的项目案例包括Oxford BioMedica/Sio Gene Therapies的AXO-Lenti-PD、AskBio/Brain Neuropathy Bio的AAV2-GDNF、Voyager Therapeutic的VY-AADC和MeiraGtx的AAV-GAD。相比之下，Prevail Therapeutics (最近被礼来以~9亿美元收购)有一个临床阶段项目旨在替换GBA1基因，GBA1基因在约5%至10%的帕金森患者中发生改变。
其它吸引基因治疗兴趣的适应症包括克罗恩（Crohn）病和多发性硬化症。Orchard Therapeutics正在开发一种针对NOD2改变的克罗恩病的体外慢病毒基因疗法，这种病在美国和欧盟影响多达20万患者。类似地，Sarepta与佛罗里达大学合作，研究免疫耐受基因治疗多发性硬化症，该疾病影响了200万美国患者。在这些适应症中，由于现有疗法的价格远低于基因疗法，找到与标准治疗的区别将是至关重要的。如果没有在大型试验中证明显著的临床疗效或为医疗保健系统节省开支，对非孤儿适应症中价格昂贵的基因疗法来说，实现市场准入将是一项不小的挑战。
4. 基因治疗应该如何定价？
Zolgensma在美国的售价为210万美元，这与诺华认为Zolgensma能给患者和医疗系统带来的好处相当。事实上，在产品发布前的市场调查中，诺华曾考虑将每位患者的价格提高到400- 500万美元，并可能测试了高于这一范围的价格，以了解美国患者对价格的敏感性。虽然基于其对病人可获得的生命年数的影响，每个病人210万美元的价格符合临床和经济审查研究所(ICER)认为合理的最高价格，这一数字仍然是健康计划的一个重大预付费用。
为了帮助减少支付人的成本负担，人们考虑了几种不同的付款模式，最显著的是基于结果的合同和基于抵押贷款的模式。基于结果的合同将包括，如果患者不符合某些预先确定的长期疗效指标，则向付款人提供回扣，而基于抵押贷款的模型将在一段较长的时间内向制造商支付较小的固定款项。这两种模式还可以避免这样的情况，即他们预先全额支付，然后病人转到另一个计划，由最初的计划支付全部费用。
诺华目前为Zolgensma提供两种支付模式，尽管目前还不清楚根据基于结果的合同需要满足哪些具体的临床标准。瑞银证券研究 (UBS Equity Research)称，到目前为止，支付方基本上没有使用这两种支付模式中的任何一种，而是选择预先支付全部费用。这很可能反映了实施这些支付模式和跟踪特定计划下的一小部分患者所需的资源和努力。
5. 基因治疗的预期商业寿命是什么?
考虑到基因疗法的潜在疗效，以有限的产品剂量达到持久的疗效，正常的药品销售曲线是不可能的。值得注意的是，对于那些备受期待的、具有颠覆性治疗潜力的产品，即使不是达到顶峰，也可以很快达到极高的销量。在这些案例中，我们看到了一种“仓储”效应，即医生和患者推迟治疗，以期待一种治愈性或高度有效的治疗。
Tecfidera和Spinraza是具有代表性的长期终身疗法，由于这种“仓储效应”，它们在上市的近一段时间内迅速得到采用。这两种疗法在上市两年内都成为了热门药物，并被广泛认为是各自适应症的变革性疗法。尽管Spinraza的商业生涯还需要数年时间才能结束，但Tecfidera的故事已经表明，这种疗法可以在失去排他性和销售侵蚀之前保持多年的高销售水平。
成功的长期治疗
然而，对于具有治疗潜力的产品，如Sovaldi和基因疗法，整个产品生命周期只有几年。虽然争议性地将每个治疗疗程的成本提高到了84000美元，Sovaldi (Gilead)治好了很多丙型肝炎病毒(HCV)患者，并被迅速采用。上市后的第一个全年，它收获了100亿美元的销售额，然后在最初一批患者治愈后的几年内急剧下降。尽管有其它一些因素在起作用，包括在HCV领域出现的其它竞争对手、Gilead的后续固定剂量组合以及积极的收缩策略，但这种快速增长随后迅速下降的状况，说明了治疗药物商业寿命的缩短。整个HCV市场在产品推出后的两到三年内达到顶峰，并在此后的几年里大幅收缩。最终，这限制了基因治疗项目在无大发生率或流行患者群体的适应症中的价值。对于长期给药的产品，快速到达峰值可能导致估值低于预期。
Sovaldi销售
HCV市场销售
6. 基因疗法的商业寿命如何影响产品组合?
虽然存在规模较小的纯基因治疗生物技术公司，但拥有已上市产品和大量基因治疗管线的大型公司面临一系列独特的挑战。也就是说，当维持一个投资组合时，传统的药物开发模式 - 长期给药的非基因疗法，具有7到10年的销售潜力 – 将转变成一家公司有可能在2到5年的窗口期内获得基因疗法的销售，而后的时期只能通过突发患者群体而维持较低的销售。
良好排序的基因治疗项目需要在整个投资组合中保持相对稳定的收入，并避免同类相食的长期治疗。此外，必须分配资源来考虑一旦推出基因疗法，长期治疗是否已过时，或者它们是否可能被联合使用。很可能，长期和基因疗法将并存的适应症和投资将需要在两者上完全“赢得”任何给定的适应症。然而，在向利益相关者和投资者宣传基因治疗的“治愈”潜力的同时，传达这种方法需要仔细规划。
总结
随着新的基因治疗递送技术和支付模式在大规模投资后接近概念证明，这对基因治疗商业模式的可行性有重大影响。关键问题仍然围绕着基因疗法的治疗效益和价值，由于复杂生物学的挑战，大多数适应症不太可能实现“治愈”。尽管如此，未来10年，多种改变范式的重磅基因疗法很可能进入市场。随着许多大大小小的公司希望将这些“获胜者”商业化，在更大的适应症和技术中寻找“空白”，以控制转基因表达和病毒生命周期，可能是差异化的关键。假设科学能够应对这些关键挑战，一系列商业问题和考虑必须同样得到满足，以确保获得一个可行的商业模式。由于大多数大型制药公司已经投资基因治疗技术，基因治疗的临床和商业潜力是显而易见的。如果基因疗法的价值主张在更多的疾病中得到广泛实现，这些投资将获得回报，并引领基因组医学的新时代，改变患者治疗。
原文：K.M.O’Neil, B.J.Wang, The Next Decade In Gene Therapy Innovation — 6 Critical Questions (And Answers). BioProcess Online, 2021.
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