打造基因治疗药物生产新路径
本文节选自Homology COO TimKelly发表的文章《Forging A New Path Forward in Manufacturing Genetic Medicines》。由于水平有限，详细内容，请参考原文。
虽然过去十年对科学进展的关注加速了基因药物(包括基因和细胞疗法)的发展，但生产对产品质量、安全性、有效性以及临床试验和商业供应至关重要。在基于腺相关病毒(AAV)的基因治疗和基因编辑产品开发中，生产并不是一项简单的任务。随着行业的发展，这些基因药物的生产也在增加，并伴随着其优化和规模放大效率的提升。由于该行业仍在不断成熟，而且生产技术往往是专有的，公司必须学习、适应并掌握自己的创新和挑战。
随着越来越多的公司和学术机构致力于潜在的一次治疗，关键的研究成果将继续为基因药物的生产发展提供信息。事实上，可以预见的是，AAV生产学习曲线将比生物技术行业以往的学习曲线更快。然而，AAV生产面临着独特的挑战，其中一些挑战在最近的FDA咨询委员会上得到了公开讨论，突显了行业有必要进一步关注产品质量。其中一些挑战包括：
缺乏化学、制造和控制(CMC)能力，导致产品质量水平不足； 缺乏全面的分析方法和合格的质量控制能力； 合同开发和制造组织(CDMO)的工艺开发和优化能力有限，导致临床试验物料的生产可能无法满足监管要求； 针对基因药物生产平台和技术的经验和专业知识有限； 产品开发的速度很快，可能超过了培养适当的生产专业知识所需的时间；以及 为快速开发一种产品而定制的工艺和系统，可能不适合未来的商业化和/或能够跨平台用于其它治疗产品。
然而，采取独特和整体的生产方法的组织，无论是内部还是通过CDMO，都有最好的机会通过开发、学习和优化方法以及工艺，来建立一个最适合其技术的集成系统，以控制自己的命运。最重要的因素可能是理解和持续的意愿，以通过学习曲线实现加速。建立一个灵活的系统是很重要的，特别是在早期，以促进工艺优化和快速的持续学习，并专注于开发全面的分析方法。当综合考虑这些因素时，可以提供更高的效率，并确保生产过程中每一步的产品质量。组织必须在快速学习和整合能力的指导下，开辟一条新的前进道路。
在HomologyMedicines，我们以一种全新的方法将不同的能力结合在一起，进行工艺开发和生产，建立了一个满足我们项目需求的模型。为了实现这一目标，我们建立了一座独特的灵活GMP工厂，测试并优化了一个新的平台，组建了一支经验丰富的专家团队，并开发了适用于我们的基因治疗和无核酸酶基因编辑项目的生产能力。我们已经实现了目标价值，在生产基因药物的过程中，结合来自行业的经验和我们自己的内部经验，发展“Homology实践”，以避免潜在的陷阱或不良习惯。这推动了一种“即插即用”平台的建立，其可应用于多种血清型，并始终如一地提供高质量的载体，包括规模达2000升的生物反应器，且我们的工作特别关注效力、载体特性以及极低的残留水平。
经验教训
我们的一些重要经验包括：
在工艺开发、广泛的载体表征以及生产方面，越早进行投资越好； 数据驱动的决策是关键，你自己的数据是最重要的； 一个完整且经验丰富的核心团队至关重要；将经验与新知识相匹配是加速学习的有效组合；以及 仅根据目前的需求进行平台建设是不够的；最终的目标是构建一个可放大的平台，可以利用、改进并满足未来的需求。
经验1 - 越早投资工艺开发、广泛的载体表征和产能越好。虽然这可能很昂贵，但早期投资于工艺开发和生产是产品未来成功以及确保患者安全的关键。基因药物行业正在蓬勃发展，基于AAV的疗法正在进行100多项临床试验，这已经对内部CMC和外部CDMO的容量和产能造成了极大的压力。正如《纽约时报》所报道的那样，“其它[基因治疗]公司并不总是能够负担得起生产成本或找到合适的合同制造商。有些人提前数年就开始购买病毒生产队列中的空位 - 比如在你度假前很久就买了一张不可退款的机票，希望到时候能离开。” 短期产能只是冰山一角，因为在海平面以下存在着两大挑战 - 第一是对关键研究和商业库存大规模供应的需求；第二，要有能力开发一种能够提供所需载体质量的工艺，并满足监管机构日益增长的期望。此外，公司真正的价值来源是学习、掌握和利用内部载体产能。您可能并不总是能够像Homology一样在早期就构建自己的工厂，但总是能够尽可能地学习不同领域的知识，如工艺开发和分析，从而提高效率，加速时间，同时保持对自己的临床前和临床供应物料的控制，更重要的是，您的开发时间。
经验2 - 数据驱动的决策是关键，而你自己的数据是最重要的。随着基因治疗和基因编辑的出现，很多事情被认为是不可能的。与开发内部最佳实践相一致，关键是要评估自己手中的载体，以确定与生产工艺相关的技术实际适用的内容。在不同的体外和体内模型中，对不同的工艺进行头对头的比较，是值得做的早期工作，以便做出明智的决定。例如，在我们的行业中一直存在的一个共同信念是，HEK293转染工艺很难放大。我们和其他人没有接受这一事实，而是做了工作，以确定这不仅是可能的，而且在我们的工作下，它是我们专有载体的首选平台，并实现了高达2000升生物反应器规模的线性可放大性。
经验3 - 一个完整且经验丰富的核心团队是关键；将经验与新知识相结合是加速学习的有效组合。正确的技术和科学是至关重要的，但推动所有成果的是人。我们在工艺开发和生产方面的投资很大一部分来自于推动和强化快速学习和整合文化的团队。在招聘时，寻找具有创新思维的员工很重要，因为没有既定路线图，团队成员需要有独特的技术和操作经验。在AAV公司，生产部门必须与所有部门协调工作，Homology将我们的团队安排在一个屋檐下，以确保跨职能协作成为正常的运作方式。例如，我们的内部专家团队包括许多世界上第一个获得FDA批准的一次性使用生物反应器的工作人员。我们利用这一经验，以一种高效的方式建造了我们的一次性使用工厂，这使我们能够加快进度。
与CDMO建立强有力的合作伙伴关系也很重要，以便在公司和项目发展过程中保持平衡和适应性。选择一个符合公司不断变化的需求并能在文化上保持一致的CDMO是关键。选择过程应该包括能力评估，以建立长期的关系。我们仍然在与CDMO合作，因为双重来源有多方面的优势，随着我们和其他公司准备进入商业化，我们相信这将越来越有价值。
经验4 - 仅根据目前的需求进行平台建设是不够的；最终的目标是构建一个可放大的平台，可以利用、改进并满足未来的需求。罕见病药物的开发就像一场马拉松，一场又一场的持续冲刺。时间总是至关重要的，在罕见疾病中尤其如此。为了推动基于基因的项目向前发展，公司可能会开始使用学术机构或非优化的工艺进行临床开发，这将需要在未来的道路上进行调整。我们的领导团队在我们的职业生涯中大部分时间都在罕见疾病领域工作，因此我们明白建立我们自己的生产工艺和平台的重要性，以便它能够适应从早期开发到商业化的不同需求，并用于我们的基因治疗和基因编辑项目。从高质量的工艺和载体开始，这一点现在应该成为我们行业的标准。
我们在Homology所采用的“即插即用”模式服务于我们的项目，无论是哪种产品形式或转基因，并允许我们尽可能快地推进所有项目。无需为每个新候选产品重新设计系统，可以提高效率，并通过减少产品开发和潜在的商业化时间线，最终使患者受益。
展望未来
目前有两种经FDA批准的治疗单基因疾病的基因疗法正在帮助患者，数百种基因药物临床试验正在进行中，而在各家公司的管线中还有更多的候选疗法。这些应该有助于弥合目前AAV技术中存在的学习曲线和经验的差距。在Homology，我们专注于利用我们独特的内部载体能力，利用我们的数据挑战我们的思维，理解和继续利用我们已有的专业知识，同时扩大我们的人才基础，从而加速这一曲线。该领域应继续在工艺开发和生产方面创新，而不是固守过去的做法。我们需要采用更适合应对开发遗传药物、以帮助患者的独特挑战的新技术和新工艺，并迫切需要改善罕见疾病患者和家庭的生活。
原文：T.Kelly, Forging A New Path Forward in Manufacturing Genetic Medicines. Bioprocess Online, 2021.
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