如何将现有设施改造用于细胞/基因治疗生产：布局和设计考量
本文节选自《Repurposing An Aging Facility To Produce Cell & Gene Therapies: Layout & Design Considerations 》，由于水平有限，详细内容，请参考原文或往期推送“如何将现有设施改造用于细胞/基因治疗生产：改造和工程考量”。
正如我们在这篇分为两部分的文章的第一部分中所指出的，许多生命科学公司正在将他们的业务转移到包括新的、可拯救生命的细胞和基因治疗产品，这也被称为先进治疗药物。在许多情况下，这需要改造原有的生产设施来生产这些新疗法。在本部分中，我们将探讨基础设计方面的内容，以考虑何时翻新设施，满足这些治疗性产品的独特需求，且不损害其质量。
现代化的细胞治疗和生物技术工艺对连续操作有许多基本要求，需要建立一个稳健的设施。随着未来细胞治疗和蛋白质生产的发展，我们将面临的是小体积、更小的工作系统、更高价值的产品以及可能具有高度传染性的物料。
任何现代化改造的关键考虑是规划一个空间，以遵循ICH/PICS指南、欧盟附件1和2以及FDA的CFR211。由于治疗方法、病毒载体和细菌有机体的范围广泛，CDC的生物安全1级和2级指南(BL-1和BL-2)和相应的NIH设计指南也可能适用。
最终，这将我们引向几个基本概念：
大型开放式工艺车间，有足够的空间移动工艺系统进出，以及各种细胞工艺隔离系统 放置大量一次性用品的空间 所有人员、物料、设备、生产和废弃物的单向流动 通过空气处理单元(AHU)隔离所有工艺车间，以提供稳健的设施 AHU分区控制车间内的任何污染 车间内空气增压方案，以容纳BL-2材料
布局考量
我们需要调整什么来生产细胞和基因疗法？
改造空间以实现新功能的一个重要部分是远离现有布局，进行空间规划。邻接和转换气泡图是有效的工具。气泡图可以让我们更好地评估现有空间，以确定哪些可以被重新利用，哪些可以组成设计。这是克服把新设备放在旧空间的诱惑的重要一步。
用于细胞治疗的新空间是什么样子的？
当前的工艺仍在使用一些开放式操作。这通常发生在工艺的开始、结束以及培养基补充/载体添加阶段。随着产品的商业化，这些操作可能需要采用封闭的方式。当布局空间时，设计应该考虑当前的需求和潜在的未来状态。由于大部分工艺是封闭的，因此对于工艺的大部分可以采用一个开放的宴会厅式空间。较小的空间 (分隔的房间或隔离环境) 应指定用于开放式操作。对于处于批次开始或结束的操作来说，支持空间需要靠近主操作。隔离器可以让开放式操作在宴会厅式车间进行。隔离器供应商一直在倾听支持细胞疗法需要什么，并开发出了快速通过舱循环和优化的灵巧手套等解决方案。如果需要，培养基/载体操作可能会置于更遥远的位置。把一堆生物安全柜(BSC)扔进B级房间不是解决办法。EMA指南强烈建议开发一种更稳健的解决方案。
一个对细胞疗法至关重要，但在大多数现有空间中缺乏的区域，就是冷冻产品或过程中物料的空间。单克隆抗体(mAb)工厂的细胞库操作太小，而疫苗工厂的冷冻过程太大。将此操作放在仓库中可能很诱人，但我们必须意识到工艺时间的限制，并为该操作配备合适的人员。
用于基因治疗的新空间是什么样子的？
向病毒载体/体内基因治疗生产的过渡似乎可以与传统的生物技术直接匹配。哺乳动物细胞培养、层析和切向流过滤对单克隆抗体和病毒载体都是常见的操作。对于病毒载体，工艺链几乎都是一次性使用的，生产生物反应器最高可达2000升，但对于大多数体内治疗，最高可达500升至1000升，而体外治疗产品的生物反应器规模最高只达250升或更小。病毒污染是一个主要的风险，不能用正交的病毒降低方法来缓解，所以我们必须考虑保护操作人员和环境免受产品的影响。目前还没有一个确定的平台，而且随着工艺的开发，工艺需求的长期确定性也不存在。很多时候，这些想法驱使种子扩增链在一个房间内进行，生产生物反应器在一个房间里，或者在一个共同的下游房间里。
基础设施 (过去、现在和未来)
病毒载体/体内基因治疗的基础设施要求与使用一次性设备的传统生物药类似，但规模可能更小。细胞疗法有不同的基础设施需求。大型供水系统和工艺/生物废物排放系统消失了。需要的是小而高度分布的空气、二氧化碳、可能还有氧气系统。与传统生物药相比，液氮是一项将会增加的公用设施。除了将公用设施作为基础设施，自体细胞疗法还需要更像定制生产的操作方式的改变。以一种兼容且有效的方式管理这一问题需要将自动化和生产执行系统视为关键的基础设施。
HVAC
HVAC设计从产品保护切换到产品和环境密封。这促使我们考虑拥有：
每个操作车间一套AHU 评估是否在回风处添加高效空气过滤器，还是100%一次性通过空气是更好的解决方案(如果我们希望维护AHU，我们就不能污染它) 分开进/出气闸 构建单向流动
密封隔离的特殊解决方案最终必须与特定工艺 (例如，BSL-1、BSL-2)相关的风险和操作需求(例如，多产品，废物如何处理)相匹配。在一个例子中，一个多产品的体内基因治疗工厂利用了清洁供应走廊和返回走廊的理念。每个车间都通过一个专用的AHU循环。该工厂在AHU的空间边界有选择地使用低泄漏密封门，以便在相邻房间继续操作时，将AHU离线并对房间进行熏蒸。
一座单产品自体细胞治疗工厂混合使用了密封气闸原理用于开放操作的房间以及传统的级联式用于封闭操作的房间。
操作考量
一个体内基因治疗工厂可能需要一些新的操作方法，这取决于站点目前已熟悉的内容，但这种方法在该行业的其它方面也在使用。细胞疗法可能导致操作上的挑战，我们作为一个行业才刚刚开始认识到这一点。你如何维持监管链? 这将推动你如何隔离设备和工作空间。如果一个批次是针对一个患者的，并且可能需要在数小时或数天内(而不是数周)放行，您如何管理产品的批记录? 人员/班次安排如何适应规模扩展型工艺?
资质确认
细胞或基因治疗工厂资质确认的第一个主要挑战是，这些项目通常是快速推进的。有时，这是有很好的理由的，因为我们想要得到一种产品，能迅速证明在复发性肿瘤患者中获得>90%的存活率。然而，在这样匆忙的工作中，我们不能忽视这个过程需要交付具有一致质量的产品。对于病毒载体/体内基因治疗，一次性使用系统和工艺开发规模上的相似性，如果事先与供应商商定，可以推动简单的需求调整。细胞疗法具有从简单到复杂的完整范围。CAR - T细胞工艺可以使用标准的现成实验室设备，而使用定制机器人(需要计算机系统验证)的工艺在质量确认上花费的时间可能比装配生产车间花费的时间还要多。
总结
随着该行业在细胞和基因治疗/先进治疗药物领域扩大生产，使传统工厂适应这些新领域将需要深刻考虑。成功地执行必要的改变的能力将需要全面了解现有设施的条件，并计划满足这些新的治疗类型的独特需求。挑战将是调整和工程改造遗留设施，并包括所有关键的要求，同时不损害质量。
原文：E.H.Bozenhardt, H.F.Bozenhardt, Repurposing An Aging Facility To Produce Cell & Gene Therapies: Layout & Design Considerations. Bioprocess Online, 2020.
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