增强患者对CAR - T细胞治疗响应的深度和持久性
本文节选自对诺华生物医学研究所（NIBR）细胞治疗研究负责人Jennifer Brogdon的专访，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
问：你们现在在做什么？
JB：我们现在已经看到CAR- T细胞治疗Kymriah®在B细胞恶性肿瘤中的有效性。随着该领域的不断发展，我们正在研究如何进一步扩展到血液系统恶性肿瘤。我们也在寻求彻底改变生产方式，从而改善患者的可及性。
因此，我们正在以新的靶点和新的适应症进行扩张，但也提出了基于新型生产平台的下一代管线。
问：请告诉我们您在诺华的I-O-，特别是细胞免疫治疗的历程。在过去的十年里，随着这个领域的蓬勃发展，你的特定工作是如何发展的？
JB：我们从2012年开始与宾夕法尼亚大学合作，旨在开发用于B细胞恶性肿瘤的CTL019。与此同时，我们启动了与宾大更广泛的研究合作 - 这是一项涵盖临床前、临床转化和临床研发、生产以及最终商业化的合作努力。
我们很快意识到诺华生物医学研究所(NIBR)的研发引擎可以为这种新模式带来价值，我们开始了一系列努力，以提高如何设计、优化、定制和选择新的治疗候选药物方面的标准。
随着我们建立了世界上最全面的CAR-T生产基地 - 我们现在在四大洲拥有七座工厂 - 我们也发展了我们自己的内部I期产能。在早期，宾大进行了很多最初的I期研究，因为它代表了进入临床测试和评估的更快途径。但我们从这些研究中了解的越多，我们就越意识到将这些能力引入公司内部的价值。
在此期间，我们主要关注的是血液系统恶性肿瘤，但我们与宾大合作的几个项目也涉足到了实体瘤研究。我们从这些研究中学到了很多东西。即使你看不到疗效，但在肿瘤中有很多有趣的活动，我们开始收集关于实体瘤挑战的知识。我们也认识到需要适当的靶点来考虑这些疗法的开发。这也推动了我们最近与TScan的合作，以在实体瘤中寻找比传统CAR靶点具有更好安全特性的新靶点。
问：从Kymriah这类药物的研发中，您能从中学到什么，并将其应用到诺华研发管线的下一代细胞免疫疗法中去？
JB：总的来说，我们从Kymriah上学到的最强大的东西是如何武装免疫系统，以一种非常明确且持久的方式对抗肿瘤。我认为现实世界的证据确实证明了在临床效益、安全性和响应的持久性方面的结果。
当然，在这个新的领域中，每个人都面临的一个关键挑战是如何使一种自体的、个性化的治疗方案广泛地提供给所有需要它的患者。我们的方法是检查生产过程以及它如何影响最终产品的特性、细胞治疗本身背后的生物学、以及从患者本身了解这些产品是如何产生我们所看到的体内活性和功效的。我们着眼于如何应用我们对T细胞生物学的理解，来增强潜在的响应，并使患者从中获得的潜在利益最大化。
我们现在专注于使T细胞的最佳功能最大化，同时简化生产，以确保最好的产品质量和可放大性，使更多的患者能长期受益。
问：退一步说，您如何看待抗肿瘤药物开发的关键趋势和当前的技术状态，以及它们如何影响诺华早期研发管线决策？
JB：我认为可以肯定地说，治疗癌症没有唯一的方法! 这是一种棘手的疾病，它很聪明，它喜欢试图找到方法来逃避免疫系统和靶向治疗。我们采取了全面的方法来应对这一挑战，现在，我们的肿瘤治疗产品组合中有四种不同的治疗方式，我相信这是诺华特有的多样性。我们正在寻求的不同方法包括靶向治疗、放射性配体治疗、免疫治疗，当然，还有细胞和基因治疗。
这种方法为我们提供了机会，使我们可以使用的不同方法的组合最大化，以满足我们试图治疗的患者群体的需求。
问：您能更深入地谈谈您是如何看待包括细胞免疫疗法在内的联合治疗发展蓝图的吗？
JB：这个领域正越来越多地转向实体瘤。随着我们在B细胞恶性肿瘤中已经证实的益处的基础上进一步发展，实体瘤代表了一个需要联合治疗的空间，以便为患者实现变革性的益处。我认为我们不太可能使用某一细胞疗法的单次回输而在实体瘤患者身上找到明确的响应。因此，了解在特定适应症中涉及的潜在机制是非常重要的，以及如何将不同的模式结合起来尝试克服实体瘤存在的各种挑战。
这些挑战包括靶点的异质性以及如何选择靶点，免疫细胞(如T细胞)的运输，以使它们到达所需的位置。免疫细胞也需要通过浸润和增殖来克服肿瘤微环境(TME)的免疫抑制，介导适当的肿瘤杀伤。需要解决多个不同成分的事实表明，联合治疗将被证明是一件重要的事情。
当然，我们如何找到正确的组合仍然是该领域的一个主要的持续挑战，即使是在免疫治疗和靶向治疗领域。我们当然需要花费一些时间和精力在先进的技术平台上，这些平台可以深入研究TME，并帮助我们了解患者的免疫反应，这样我们就可以采用科学的方法来确定最佳的组合。
问：在细胞免疫治疗领域，哪些特定的技术创新将在解锁实体瘤治疗方面发挥关键作用?
JB：我们必须找到更好的方法来观察治疗后的活组织检查或治疗后的免疫反应。如果我们能找到在这方面推动该领域发展的技术，那将是非常有价值的。
我们正在从空间转录组学和单细胞RNA测序（RNASeq）分析中学习很多东西。我们还与SOMAscan合作研究SOMA (Slow Offrate Modified Aptamer)技术平台。所有这些都是为了观察在治疗时和治疗期间中发生的多重和多功能免疫反应。我们正在寻找特定的药效动力学效果和其它读数，我们可以使用这些数据来跟踪活性度，并了解它需要以什么为中心，以便我们看到最好的结果。
这是一个具有挑战性的领域，也是一个仍在发展的领域 – 但是，谢天谢地，发展得相当快。
问：展望未来，诺华公司将如何继续发展 - 首先会与现成型异体细胞肿瘤免疫疗法研发有关吗？
JB：这一领域最近在异体和现成疗法的前沿出现了大量的机会。我们现在知道自体T细胞疗法对患者有效，我们可以得到持久的反应。我认为，如果你看看异体治疗平台，看看它们是否能提供与自体疗法相同水平的临床效益和相同的反应持久性，这还为时尚早。我们将继续关注这一领域，看看它将走向何方。
我们已经了解了为全球提供这类药物所需的条件。当我们把这些知识导入我们在NIBR的研究实验室并研究它们时，我们试着想象下一代细胞疗法会是什么样子。我认为我们已经认识到了这个领域的关键挑战，我们试图通过在创新上进行投资，从而平衡这些挑战。
问：基因编辑和非病毒基因递送平台在这一领域的影响力会越来越大？
JB：虽然迄今为止的大多数工作都集中在慢病毒或逆转录病毒载体上，但我们现在看到了几种不同的方法。例如，目前正在探索各种转座子，以提高其递送和适应更大的有效载荷的潜力，AAV技术平台也正在与CRISPR基因编辑一起使用，以提高靶向性。我认为我们会继续看到这些方法的发展。然而，为了了解它们的特异性和安全性，还有很多工作要做，到目前为止，我们只看到了一小部分患者的数据。
问：最后，您能总结一下您在未来12-24个月内的主要目标和工作重点吗？
JB：我们将继续推进我们的下一代管线。我们专注于利用科学来驱动我们的下一代创新，我们现在有几个利用了我们新的生产平台的临床项目。
这个平台将占用我们大量的精力，因为我们试图根据其背后的科学原理来了解其全部潜力。本质上，我们已经开发了一种新的生产工艺，可以保持T细胞的干细胞性，这是一个重要的T细胞特性，与T细胞疗法的治疗潜力密切相关。当我们开发这些项目时，我们不仅在寻找可放大的产品，而且还要为患者提供具有更大增殖潜力和更少衰竭T细胞的产品，这将有望带来更深入、持久的反应，并改善长期结果。
我们将重点放在基于这个平台的多个项目上，同时开发新产品。
原文：J.Brogdon, Enhancingthe depth and durability of patient responses to CAR T cell therapy. Cell & Gene Therapy Insights 2021; 7(10), 1423–1428.
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