集成到 PAT/QbD 中、针对连续生产的采样、过程传感器和数据包
本文节选自“Sampling, Process Sensors, and Data Packages that are Incorporated into PAT/QbD for Continuous Manufacturing”，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
COVID-19 改变了世界，我们中大多数人一生中从未经历过这样的变化。世界正在应对更多的关键原材料和药物短缺问题。
回顾 2001 年 11 月16 日的 FDA 科学委员会会议，该会议催生了 2004 年 9 月的工业PAT 指南 - 创新药物开发、制造和质量保证框架。该倡议的主要驱动因素是药物短缺、药物召回、整体产品质量问题以及对国家安全潜在影响的担忧。
FDA 认为PAT 是一个设计、分析和控制生产的系统，通过及时检测（即在工艺过程中）原材料和过程中材料以及工艺的关键质量和性能属性，以确保最终产品质量。质量不能通过检测赋予产品；它应该是内置的或者应该源于设计。但是，QC实验室不是还在做这个吗？多年来的报告估计，该行业每年在生产成本上浪费大约500亿美元。
过程分析技术或 PAT 旨在支持药物开发、制造和质量保证方面的创新和效率。自 2004 年以来，技术创新使 FDA 的目标更接近现实。这是由为制药公司的分析需求提供特定解决方案的制药技术供应商联合完成的。部分进步是通过为解决特定工作流程问题而形成的合作和伙伴关系实现的。有时是通过一个团队的创新方法来解决工作流程的挑战。但最后，部分通过药物科学家和工程团队，基于他们对他们想要设计的分子的了解，对工作流程问题的理解，并提出了他们自己的工具来解决这个问题。其它产生重大影响的因素是转向流动化学作为批次生产的替代方案，从而实现了更具可放大性的方法，以及使用新反应物在可放大模型上开发新产品并更快地发现新候选药物。请注意，所有这些都需要新技术和/或升级现有系统。在生物分子世界中，一次性生物反应器的利用和不断取得的突破不仅提供了可放大的解决方案，还提供了更快的药物开发周期。这些创新方法为科学家提供了一整套工具，可以增强他们的过程学习、理解和知识，从而实现过程控制的目标。
快进到 2020 年，Huiquan Wu博士(FDA) 在 2020 年 10 月发表于American Pharmaceutical Review的文章“针对生产过程控制和质量改进的PAT和数据系统集成：对过去发展、现状和某些未来考虑的简要回顾”中写道，“显然有必要整合 PAT 和数据系统，以实现有效的生产控制和产品质量改进。”
Wu博士的这句话完美地说明了已经达到或需要达到的目标。如果我们将“实验室”的一般作用视为需要确认的过程的监控站，实验室的职责是控制生产中的工作站并提供几乎实时且可操作的控制，以确保过程控制和产品质量。
将关键利益相关者（工艺开发、质量、监管和生产）聚集成一个专业知识混合的团队，而不是像过去那样由四个单独的组织组成，这对于成功实施至关重要。由于合作、协同、知识共享和转让，新工艺/产品的实施可以更加顺利，并在实施和产品文件准备期间进行持续监督。
一切都与工作流程有关。元素分为三类：
1. 采样 -它是如何完成的，它是如何处理的（就像在数学公式中，如果在插入值的过程中出现错误，这可能会导致错误的答案）
2. 传感器（工具），从简单到复杂（温度计、pH、分光光度计、GC、颗粒粒径、LC、MS、NMR等）。
3. 数据还涉及各个“传感器”及其对每个供应商解决方案的整体可操作通信、分析和控制。
自 FDA 倡议提出以来，满足需求的早期传感器主要是 NIR、FT-IR、UV/Vis和拉曼光谱仪。早期获批药物包括：
Orkambi - Vertex（囊性纤维化）
Prezista - Janssen (HIV)
Verzenio – Lilly（乳腺癌）
Symdeko – Vertex（囊性纤维化）
在进行所有研究、DOE 和检测的实验室中，现在已经针对优化工艺提供了学习知识和对 CPP 和 CQA 的理解，确定了最佳条件和结果，并且现在将这些信息嵌入到生产中的控制系统内。
在某些情况下，传感器技术必须从实验室使用转变为嵌入到生产过程中。它结合了与过程的物理接近性以及光谱输出与控制系统的通信。这提供了监控信息，基于这些信息，对过程的控制可推动高质量产品的信心、可重复性和持续交付。
对于所有传感器技术，许多必须以某种方式进行修改，以使传感器适合生产领域的用途。生产环境与生产的产品要求相结合，在这些修改中起着关键作用。制药业的关键驱动因素之一是灵活性和移动性。一个主要因素是生产占地面积的缩小。这适用于小分子和大分子的开发以及生产。赋能技术允许将这种驱动推向更新、更小的生产场所，其衍生产品也是移动生产。随着事物变得更小，支持的传感器技术也必须变得更小，以适应模型，因为它们可能是生产监控系统的一部分。开发和生产小分子产品的另一个问题是，如果生产空间属于分级/危险环境，则部署的传感器必须适应该空间。传感器不能是该过程中可能导致灾难性事件的元素。今天使用的许多传感器的占地面积小得多，同时提供了改进的输出，从而能够更好地发现和实施到生产中。在生物制药生产中，所使用的传感器有不同的考虑。在这种情况下，无菌性是最重要的。
高效液相色谱 (HPLC)是行业的一项常用技术。多年来，在提供样品的高质量定量信息方面，HPLC 一直并且仍然被认为是黄金标准。这项技术的缺点是操作速度以及复杂性水平。在取决于反应速度的PAT和连续生产领域，HPLC 可能不是工作流程中该部分的正确“传感器”。突破来自不同供应商的UPLC 和/或UHPLC 技术。UPLC现在可以允许在 PAT 世界中使用分离技术。这项技术是通过新设计的更小颗粒化学物质以及高压柱操作所需的新设计硬件相结合而产生的。新的色谱柱化学材质和系统硬件相结合，为科学家提供了更快、更灵敏、分辨率更高的色谱数据。科学家现在拥有的是更多的色谱数据，可以在几秒钟到几分钟内完成，具体取决于样品的复杂性。
借助这项新技术，设计和开发团队拓展了大多数旧传感器，这些传感器现在能够提供更大的范围和灵敏度，并在他们的知识库中添加了新的附加检测技术。更快交付的、更高质量数据的增加允许更快地了解下一个潜在药物的过程知识和工艺优化。
因此，想象一下部署所有这些传感器来查看过程的各个方面。每个传感器都在特定时间点对过程进行专家解释。每个传感器都提供专门的信息，科学家也知道它在控制过程中最有利的范围和/或限制。这种过程知识现在可以根据测量时间、测量工具和控制动作的需要来布局控制过程，这些需要基于查找表值来确定过程必须发生什么（如果有的话）。作为该过程的一部分，查看单个传感器的输出将使用其它软件工具（化学计量学、MVDA、Data Historian、控制软件）。再次回到Wu博士的声明 - 需要集成所有传感器数据和控制，以便它可以链接到附加软件工具提供的附加分析。根据公司关于控制包的方法以及他们选择的供应商，可将它们称为PAT 软件中心。这些 PAT 软件中心可以集成到各种传感器供应商的硬件中。关键是，根据他们的选择，科学家有广泛的软件和硬件选择，这些选择必须集成到通信和控制包套件中。
总结：工作流程 = 采样（步骤/硬件和软件数量）+ 传感器（使用的硬件和软件数量）+ 数据（使用的数量）集成并整合到从开发到生产的整个过程中。
这是否具有商业意义？
如果处理得当，原材料和库存成本将降低，您还可以看到工厂占地面积减少，能源成本降低。
工厂利用率、效率、质量、产量、灵活性、移动性 - 所有这些都可提高。另一个COVID-19 的例子是，如果制药商有一种关键药物需要作为治疗药物之一 - 如果他们已经在他们的操作中实施了PAT CM，他们可以更快、更安全、更高质量地生产该药物。
技术将继续以微小的方式发展，有时只需要进行调整。但是，当科学家在工作流程中遇到新挑战时，有时需要进行重大创新。在过去16 年多的各种讨论中，发生了很多事情。在某些情况下，FDA的期望已经成为现实。对于大多数人来说，旅程仍在继续，但由于FDA 和行业中那些对如何实现目标有远见的人的洞察力，他们为PAT 和 CM 成为现实奠定了基础。我们开始讨论时提到了 COVID-19。当我们回顾整个世界这一可怕的一年时，你会想到许多科学家和工程师在开发和生产新疫苗方面所取得的成就，这确实是了不起的。
最后，关于药物短缺、药物召回、原材料短缺的讨论，你所看到的是新公司的扩张，这些公司的任务是解决多年来一直困扰FDA 和行业的问题。
得益于我们在本文中简要讨论的许多创新，现在可以完成这些事情。由于所有取得这些突破和发现的人，我们可以在新的一年庆祝新的现实！
原文：E.Hillier, Sampling,Process Sensors, and Data Packages that are Incorporated into PAT/QbD for Continuous Manufacturing. American Pharmaceutical Reviews, 2021.
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