【有机】Angew：Cymoside的仿生不对称全合成

   单萜类吲哚生物碱是一类庞大的家族，通常其生物合成路径是经酶催化secologanin（2）和色胺（1）进行Pictet-Spengler反应，从而形成strictosidine（3）。3中C21位释放出的醛与N4缩合转化为醛（4）和corynanthe骨架。然后，其再经氧化环化或骨架重排，从而形成yohimban、sarpagan、akuammilan等一系列生物碱（Scheme 1）。与之相反的是，研究人员在少数单萜吲哚生物碱如cymoside（6）的骨架中观察到strictosidine也可能发生氧化环化反应。Cymoside（6）具有一个新颖的笼状六环稠合骨架，该骨架中含有葡萄糖基团，并包含罕见的呋喃并[3,2-b]吲哚啉结构。从生物合成的角度来看，该骨架的高度复杂性可能来自于单萜的烯醇醚与吲哚氧化形成的羟基吲哚中间体5之间的分子内氧化偶联。受此生物合成路径的启发，近日，法国巴黎萨克雷大学Guillaume Vincent课题组首次报道了单萜吲哚生物碱cymoside的仿生全合成。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201912812）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者希望通过strictosidine衍生物7的氧化环化得到含呋喃并[3,2-b]吲哚啉的六环稠合骨架（Scheme 2）。中间体7由化合物8经Pictet-Spengler反应产生。基于此，合成路线始于一个多米诺串联反应，醛9和丙二醛10经Knoevenagel缩合反应形成烯醛11，其随后与烯醇醚12进行杂Diels-Alder环加成反应得到化合物13。13经甲醇分解、亚砜消除以及脱二噻烷保护成醛得到secologanin衍生物8。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为评估该氧化环化方法的可行性，作者首先合成没有乙烯基取代的简化类似物17a（Scheme 3）。色胺1和secologanin类似物15经Pictet-Spengler反应以1:1的差向异构体比例得到17a和17b。然而，作者筛选了多种氧化剂都无法进一步得到目标的cymoside骨架。作者推测可能是游离的仲胺N4对氧化条件非常敏感。因此，作者用Ns基团对其进行保护，得到18a及其差向异构体18b。令人高兴的是，在酸性条件下，氧化剂氧氮丙啶19可以对18a和18b顺利进行氧化环化过程，并以45%的收率得到六环稠合骨架20。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

根据DFT计算和实验结果，作者推测Ns保护基降低了N4对于氧化剂的活性，并且其所在那一面位阻较大，环氧化会发生在位阻较小的一侧（Scheme 4）。因此，经吲哚氮的孤对电子打开环氧化物22之后，羟基吲哚烯胺23上C3位的二氢吡喃与C7位的羟基互为顺式结构。根据生源合成假说，烯醇醚将与23的亚胺部分加成生成氧碳鎓24，其被C7位上羟基捕获，从而产生20的呋喃并[3,2-b]吲哚啉部分。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

建立了关键的氧化分子内偶联反应后，作者便着手实现cymoside的全合成（Scheme 5）。化合物8和色胺1先进行Pictet-Spengler反应，然后经Ns保护仲胺，以1.4:1的比例得到化合物7a及其差向异构体7b。令人高兴的是，在乙烯基取代基的存在下，strictosidine衍生物7a与氧氮丙啶19能顺利进行关键的氧化环化多米诺反应，并以42%的收率得到cymoside骨架25。随后，作者在碱性条件下用硫代苯酚除去Ns保护基后，以71%的收率获得化合物26。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为实现cymoside的全合成，接下来的主要任务是引入β-D-葡萄糖基团。25中乙缩醛经水解产生半缩醛27。在三氟硼烷的存在下，作者用三氯乙酰亚胺基糖基酯28与半缩醛27进行Schmidt糖基化反应产生了所需的受保护糖基化化合物29a（dr=2:1:1）及其异构体29b。最后，29a及其异构体经连续脱除喹唑啉氮上的Ns保护基和水解糖基部分的四个乙酸酯，从而以两步47%的收率实现了cymoside（6）的首次全合成。

总结：受生源合成的启发，作者首次实现了笼状天然产物cymoside（6）的全合成。该仿生合成成功的关键包括：（1）利用Ns基团保护N4仲胺，该保护基掩蔽了后者的反应性，并指导了吲哚核氧化成羟基吲哚胺的立体选择性；（2）萜中烯醇醚与亚胺加成，然后经羟基捕获所产生的氧碳鎓，以形成天然产物的呋喃并[3,2-b]吲哚啉骨架。

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